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2019-10-29

默沙东&辉瑞高管分享:癌症临床试验如何选址?

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辉瑞和默沙东免疫肿瘤学(I/O)市场上拔得头筹,因此对上述要求了然于心。而这两家药企之间也存在着竞争关系,它们各自的I/O药物Bavencio(avelumab)和Keytruda/可瑞达(Pembrolizumab/帕博利珠单抗)在3个不同的癌症市场竞争激烈。

目前,这两家制药巨头正寻求通过更多的数据结果来拓展各自的肿瘤学业务。默沙东拥有超过8700个正在进行的肿瘤学临床试验中心/场所(sites),其中包括1000多个专门针对Keytruda的中心;而辉瑞在近3200个实体瘤和血癌试验中心进行着125项试验。

近日,生物医药媒体BioPharmDive特别采访了默沙东研究实验室全球肿瘤临床开发副总裁Eric Rubin和辉瑞全球产品开发部肿瘤学首席开发官Chris Boshoff博士,请他们分享如何进行癌症临床试验中心选址,以及如何与主要研究者(PI)沟通。

Q1:从较宏观的角度,给我们讲讲癌症临床试验的选址过程?

Rubin:首先,这取决于是第一次人体试验,还是一次以注册为目的的Ⅲ期试验?这将影响我们对试验中心的选址标准。

我们正在寻找在临床研究方面有经验的试验中心——配备熟悉知情同意和监测患者的研究人员,并熟悉验证实验性治疗过程中的所有监管要求。

另外我们也很看重的是,他们是否有能力让研究快速启动,比如快速通过内部行政审批和机构伦理审查委员会(IRBs)的审查等等,以及能否快速招募受试者。

Boshoff:我们将癌症临床试验分类为Ⅰ期/早期临床试验,或者通常意义上的大型的、以注册为目的的Ⅲ期试验。

我们一般在学术机构进行早期研究,其中大部分是在美国进行的。我们寻找具有丰富临床经验的试验中心,进行和执行Ⅰ期研究的跟踪记录以及重要基础设施建设,其中包括现场监察能力、研究、护理支持、精准成像技术以及收集(和存储)样本的能力等。

大型的随机对照试验往往意味着在全球开展研究。我们在北美(包括加拿大)、西欧、东欧、日本、东南亚、中国、澳大利亚、中东、中美洲和南美洲都有试验中心。一般来说,辉瑞所有以注册为目的Ⅲ期癌症研究都必须是一项全球性研究,必须在全球各地区都具有代表性。

Q2:肿瘤类型如何影响选址?

Rubin:目前,有一些学术团队已经成为罕见癌症重点关注的试验中心,它们就像一个已知的转诊地。虽然可能患病人数很少,但他们会寻医问药找遍全世界,最终在这些学术团队这里得到救治。

当然,如果你在研究这种疾病,你就会想多留心注意这些学术团队,因为这将有助于你的受试者招募。

以默沙东Keytruda针对高度微卫星不稳定(MSI-H)肿瘤为例:MSI-H是相当罕见的,在大多数癌症中大约只有5%-10%的病人有这种情况。要找到这些病人可不容易。我认为大型学术中心和社区的试验中心之间并没有很大的区别。你只需要认识到,很多病人都会接受筛查,而他们中的大多数人的这项检测结果都不会是阳性的。所以这可能是一个效率很低的过程。

Boshoff:特定疾病的流行可能会起到一定的作用。

我们目前还没有对肝癌进行研究。但如果我们要做,将主要在亚洲招募。当辉瑞对我们的EGFR抑制剂进行Ⅲ期试验时,我们的做法是将焦点再次对准东方国家,因为在东方国家的某些人群中EGFR突变的流行率更高。

但是,一般来说,当我们在全球范围内进行这些研究时,并没有首选的试验中心。

Q3:在考虑新的临床试验时,你会优先考虑哪些机构?

Rubin:在来到默沙东之前,我是一名新泽西州罗格斯癌症研究所(the Rutgers Cancer Institute of New Jersey)Ⅰ期试验的负责人。所以我对这件事的两个方面都很熟悉。

对于Ⅰ期试验,特别是如果这是一项首次在人体内进行的试验,有一件事非常值得关注,那就是从风险利益的角度来看,这些试验中心是否具备额外的风险预案措施。因为从监管合规的角度来看,在学术环境之外来进行这些试验是非常困难的。

大多数社区环境实际上没有这样的基础设施。当然也有一些例外,有些试验中心基本上已经成功地将社区类型的环境转换为了符合Ⅰ期试验要求的环境。

Boshoff:我们会考虑的标准有:这些试验中心能否进行研究?他们是否具备专业知识、基础设施和权限?以前是否曾为辉瑞进行过研究?试验中心的效率如何?数据的质量如何?

对于我们的大部分以注册为目标的Ⅲ期试验,我们的目标是建立一个全球指导委员会,他们成为不同地区的主要研究者(PI)。当然,该委员会也包含试验中心的主要指导委员会成员。但不一定是我们招募病人数量最多的试验中心,因为在这些试验中心也会进行其他竞争对手的研究。

Q4:你是否遇到过这样的情况:一家机构表示目前无法开展试验,因为正在进行来自竞争对手的研究,或者因为更普遍的资源限制?

Boshoff:这不是什么大问题。

请记住,在早期的Ⅰ期临床试验,实际上只招募了少数的受试者。这是一个缓慢的招募过程,所以我们没有这个问题。对于大型的Ⅲ期试验,一般来说,我们会在该试验中心开放之前进行可行性研究。

另一个原因是,在全球范围内,只有不到5%的患者接受肿瘤学的临床试验。所以还有很大的提升空间。

Q5:如何提高癌症临床试验的公平性(针对受试者)?或者说如何提高其效率(针对研究者)?

Rubin:我们一直在寻找新的有潜力的试验中心。某些医疗水平低下的地区或者是多种族的地区有可能会成为一个新的试验中心,在那里也许会有新的研究者,所以我们会去寻找这些人群。

我对于如何提高癌症临床试验的整体效率很感兴趣,这也可以说是整个行业的兴趣所在。人们经常提到的一个潜在改善方法就是所谓的“伞式研究”(umbrella trails)——即撑起一把大伞,把具有不同驱动基因的肺癌,如KRAS、EGFR、ALK 拢聚在同一把雨伞之下。

这把大伞——就是将不同的靶点检测在同一时间里完成,然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物。伞式研究的最大优势在于,将非常少见的突变事件集中起来,变少见事件为“常见”事件,这无论对加速罕见疾病的临床试验还是对于某一个个体获得精准治疗的机会,都具有特别的意义。

这是一种更为高效的研究方式,尤其是从受试者的角度来看。这是因为与传统双臂试验比,伞式研究的受试者被招募进实验药物组的可能性要更高。

Boshoff:首先要确保我们有来自不同地区的、有代表性的受试者。例如,在未来,我们希望从中国的试验中心招募更多的受试者。

但同样地,选择一个试验中心的首要标准将是基础设施、能力、临床专业知识,以及他们是否能够以高质量和及时的方式进行这项研究。

Q6:如何与这些临床试验中心进行沟通和保持联系,无论是在试验期间还是在不同试验之间?

Rubin:我们经常与那些在特定疾病领域中颇具声誉的研究者进行交流。我们交换关于某一特定肿瘤类型未满足的临床需求,也许我们会得到关于我们感兴趣的药物的反馈,以及他们认为某一特定肿瘤类型是多么值得研究之类的反馈。

所以甚至在我们真正开始选址之前,我们就已经从这些知名人物那里得到了信息。正因如此,我们手中掌握着一些重复的要素。多年来,我们与许多试验中心一起工作过很多次,所以我们很自然地会再次找上它们。

我们的试验中心运营人员都是默沙东的员工,所以我们不需要合同研究组织(CRO)。对我来说,这让事情变得简单多了。

Boshoff:我们的大部分研究都会举行全球性的学术会议。这些活动要么是在特定地区举行的,比如西海岸、东海岸、西欧、韩国,有时是在美国临床肿瘤协会年会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)、美国癌症研究协会年会(AACR)等业内人士都会聚集在一起的国际大型会议上。

这些学术会议有时也有线上形式,线上和线下两种形式的会议,让研究人员都可以充分提出各自遇到的挑战和问题。因此我们就有了定期联系。

与这些研究人员保持联络还会带来额外的收获。例如,他们可能对开展特定的转化研究表现出兴趣。

比如,波士顿麻省总医院的AliceShaw博士是世界上研究ALK突变阳性肺癌的权威。她研究了许多治疗ALK阳性肺癌的新药。她有兴趣了解哪些病人会有反应,所以她参与了克唑替尼 (赛可瑞)和最近的lorlatinib (Lorbrena)的早期研发。当我们进行Ⅱ期的注册研究时,我们与她密切合作,从所有试验中心收集样本,并测试原发肿瘤样本和血液样本。

我们选择了她的实验室,因为她有丰富的专业知识、强大的研究能力、坚实的基础设施,以及大量的ALK阳性肺癌转诊患者。

 

资料来源:BioPharmDive



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