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2019-10-23

起死回生!Biogen重新复活阿尔茨海默病β淀粉样抗体aducanumab,计划明年初提交上市申请

1、大逆转!Biogen重新复活阿尔茨海默病β淀粉样抗体aducanumab,计划明年初提交上市申请

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美国时间10月22日,Biogen宣布将之前认为失败的阿尔茨海默病药物——抗β淀粉样抗体aducanumab“重新复活”,并计划在2020年初向FDA提交生物制品许可上市申请(BLA)。Aducanumab曾在3月份的一次无效分析中以失败告终,但在将中期评估截止后生成的新数据考虑在内后,Biogen决定重新启动aducanumab项目。当天早上,Biogen的股票在盘前交易暴涨超过40%。

Biogen认为,之前的无效性分析是基于一个较小的数据集,该数据集中接受高剂量aducanumab的患者比例较少。Biogen认为,在这次补充的数据中,较高剂量的aducanumab被证明可缓解阿尔茨海默病病情恶化。

“无效分析的结果是不正确的,”Biogen在一篇关于aducanumab的报告中写道。

在与外部顾问和FDA交谈后,Biogen认为有足够的证据支持aducanumab在明年初向FDA提交生物制品许可上市申请(BLA)。

Biogen在aducanumab的报告中分享了一些证据。在两项III期试验之一的EMERGE试验的扩展数据集中,Biogen发现高剂量aducanumab可显著改善临床痴呆评分总和(CDR-SB)(根据数据截止日期的设置不同,记录p值为0.010或0.031),达到主要终点。高剂量aducanumab也达到了几个次要终点。

第二项III期ENGAGE试验的数据,就远没有那么令人鼓舞了。在ENGAGE试验中,高剂量aducanumab在CDR-SB(研究主要终点)和认知功能测试中的表现比安慰剂差。

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▲Biogen对aducanumab长期分析


Biogen之前就发现在无效分析时两项研究产生的数据之间存在差异,但无法解释这一不一致。现在,Biogen认为在EMERGE试验中更大剂量的暴露是导致不一致的主要原因,也正是基于此,aducanumab被重新启动并准备申请上市批准。Biogen还发现,在一部分参与ENGAGE试验的患者中,暴露于足够大剂量的aducanumab能产生更好的疗效。

由于试验设计相同,Biogen需要一种方法来解释为什么EMERGE试验中的患者更容易暴露于高剂量Aducanumab。Biogen的解释集中在它对试验方案所做的修改上。这个假设是,试验的注册时间意味着试验方案修改对每个试验产生不同影响。但上述理由似乎无法解释全部。

现在最大的问题是FDA将如何看待aducanumab的案例。FDA近来倾向于以低于其近年来历史标准的临床证据批准药品,特别是如果这些证据针对的是重大未满足的医疗需求。Aducanumab的申请将为我们探探口风——FDA将何处重新设置新药申请的标准。

2、《Nature》:新型基因编辑技术“primeediting”重磅来袭

近日,基因编辑先驱和生物技术公司BeamTherapeutics创始人刘如谦(David Liu)教授团队和Andrew Anzalone开发了一种新型CRISPR基因组编辑方法:将分子生物学中两个最重要的蛋白质—— CRISPR-Cas9和逆转录酶——融合到一起。该系统称为“先导编辑("prime editing"),能够以精确、高效和高度通用的方式直接编辑人体细胞。

该技术的另一个关键是一种特殊的gRNA——“pegRNA”,其中pe取自“primeediting”的首字母。与普通gRNA不同的是,这种pegRNA不但能够结合需编辑的特定DNA区域,还自带“修改模板”。Cas9-逆转录酶融合蛋白在pegRNA的引导下,能够精准地切开一条DNA链,然后根据“修改模板”,合成含有正确序列的DNA。细胞内的DNA修复机制会自动把这段新合成的序列整合进基因组。

该方法扩大了生物学和治疗学研究的基因编辑范围,并有可能纠正多达89%的已知致病基因突变。研究于10月21日发表于《自然》杂志。

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▲"prime editing"技术图解(图源:Susanna Hamilton, BroadInstitute)

为了将这项技术应用到治疗领域,刘还在ArchVenture Partners、GV、NewPathPartners和F-Prime等风投的支持下成立了PrimeMedicine(这可能会给Beam Therapeutics带来麻烦,Beam Therapeutics在9月份申请了1亿美元的IPO,现在可能会看到PrimeMedicine的一些科研成果超过了Beam Therapeutics,尽管Beam Therapeutics的"prime editing"技术已经被部分许可用于某些领域)。

早期的CRISPR技术,尽管它预示着精确性,但有点像钝器。它撕开DNA,产生所谓的双链断裂,然后留下DNA来修补自己——将两条链编织在一起,从细胞内随机提取核苷酸来填补缺口,或拼接到科学家提供的DNA片段中。人们通常不愿意做后者,这是将CRISPR应用于疾病治疗的一个主要障碍,这些疾病不仅需要去除有缺陷的基因,还需要植入正确的基因。即使是这样,它也常常会造成脱靶效应。

刘在2016年取得了重大突破,他引入了基础编辑,即直接重写构成DNA的4个 “字母组合”的核苷酸的能力。新闻报道谈到了该技术治愈镰状细胞等疾病的潜力——镰状细胞病是由血红蛋白基因中的一个核苷酸突变引起的。

基于上述发现,他创办Beam Therapeutics,但在攻克镰状细胞病时遇到了很大的困难,因为传统CRISPR技术只能做四个开关:C-to-T,T-to-C,A-to-G,和G-to-A,而镰状细胞病疗法需要将T直接转换成A。

而在10月21日发表于《自然》的研究中,刘和他的合著者们成功地把T换成了A,他们还成功地做到了12种可能性中的每一种转换。

研究人员目前只对四种人体细胞类型进行了测试,剩下的问题是该技术将如何在其他人体细胞中发挥作用。除了镰状细胞,研究人员还拼接出了导致Tay-Sachs病的碱基序列。该技术目前总共在鼠标和人体模型中进行了175次编辑。

研究人员还表示说,他们可以做到44次插入甚至更多。他们还可以编辑不分裂的细胞,如神经元和肝细胞。

这项新技术不仅没有破坏细胞两侧的DNA,也没有为细胞融合提供另一段DNA,而是只破坏一条链,利用RNA供应核苷酸。通过不引起双链断裂,它减少了对基因组其他部分的脱靶影响。

3、助力脊髓损伤神经刺激疗法!GTX与NeuroRecovery宣布合并

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近日,两家致力于恢复瘫痪和脊髓损伤患者的运动和行走能力的公司宣布,计划将他们的神经调节专业知识结合起来——总部位于荷兰和瑞士的GTX Medical(前身为G-Therapeutics)将与加州圣胡安-卡皮斯特拉诺的NeuroRecoveryTechnologies合并。

合并后的GTXMedical将是一家集体公司,股东和投资者包括非盈利机构Christopher &Dana Reeve Foundation基金会以及LSP、Inkef、Wellington Partners和GIMV。

“脊髓损伤患者应该得到科学家、临床医生和企业家的专注和协同努力,将新疗法和产品推向市场,以改善患者的运动功能和生活质量。” GTX首席执行官Sjaak Deckers在一份声明中说。

GTXMedical将继续推进先前开发的植入式神经刺激系统,该系统以脊髓底部周围的硬膜外间隙和神经根为目标,旨在提供实时运动反馈。GTXMedical表示,该系统已被证明能帮助某些脊髓损伤患者在康复过程中恢复运动。

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▲GTX Medical正在开发的靶向硬膜外脊髓刺激(TESS)疗法

NeuroRecovery Technologies公司一直在独立开发可植入的硬膜外系统,但仅作为该公司非侵入性设备的二线选择。一线选择是旨在通过皮肤刺激神经以帮助恢复上肢运动和手功能的一项设备,将由合并后的公司承担开发任务。

“神经刺激疗法是目前恢复脊髓损伤患者运动功能的一大突破。” NeuroRecovery Technologies董事会成员Jay Shepard说:“在Christopher& Dana Reeve基金会的支持下,史上第一个世界性脊髓损伤组织有望建立。”

此外,GTX与加州大学洛杉矶分校、加州理工学院和路易斯维尔大学续签了技术许可协议。GTX还将继续与瑞士洛桑联邦理工学院达成协议,旨在与美国和欧盟的学术机构建立更多的合作关系。

“Reeve基金会已经在基础研究上投入了数千万美元,帮助我们走到了这一步。我们相信持续的研发将为瘫痪患者带来希望”。Reeve基金会主席兼首席执行官Peter Wilderotter表示。

“GTX和NeuroRecovery Technologies之间的战略联盟将弥补学术界和工业界之间的转化鸿沟,以加速重磅新疗法的发展,”Wilderotter说,“除了Z作为合作伙伴关系之外,这更是一个早就应该给全世界数百万脊髓损伤患者的承诺。”


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