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2019-10-15

阿尔茨海默病新药研发及其前景深度解析

本文编辑:Sushi、双

编者按:

尽管在1998~2017年间针对阿尔茨海默病的药物研发已经失败了146次,而且期间只有4种药物获得FDA批准——成功率只有2.7%,且2019年有大规模的Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期试验中止。但考虑到阿尔茨海默病的巨大需求,全球各大制药公司很可能不会放弃对阿尔茨海默病突破性疗法的不懈追求。

阿尔茨海默病非营利组织USAgainstAlzheimer’s 认为,目前正在进行Ⅱ期和Ⅲ期试验的92种药物中,大约有75%有望成为疾病修饰疗法(DMTs)。



 

目前,每10个65岁以上的美国人中,就有1人患有阿尔茨海默病/老年性痴呆(Alzheimer’s Disease,AD),在美国位列第六大死因。而我国阿尔茨海默病的发病率为5%,患者有600万左右,而且每年新增大约30万患者。你身边也许就有一个患有这种疾病的人。

全世界有5000万人患有AD,是最常见的一种痴呆症。

不幸的是,目前,还没有治愈的方法,但药物和管理策略可能会改善症状,尽可能保留患者的自理能力。

1、概述

AD是一种退行性脑疾病,通常始于中年晚期或老年。脑细胞——即神经元的退化,会导致渐进性记忆丧失、思维受损、定向障碍、情绪和性格变化等症状。

风险因素:最大的风险因素是AD家族史和携带载脂蛋白Eε4 (APOE4) 基因突变的老年人。环境和生活方式因素,如饮食和锻炼,也会促使疾病的发展。

65岁以后,患AD的风险每五年就会翻一番,≥85岁的人中有近三分之一患此病。通常认为携带APOE4变异基因的人患晚发性AD的风险更高,但这并不绝对:遗传这种变异基因并不意味着这个人一定会得AD,而一些AD患者并不携带APOE4基因变异。

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病因:AD是多种危险因素相互作用的结果,所有这些因素都会导致神经元损伤和死亡。错误折叠的蛋白质(比如tau蛋白和β-淀粉样蛋白)的堆积,产生了标志性的蛋白质团块——即AD大脑中出现的缠结和斑块。虽然这些蛋白质团块被认为通过阻断神经元的通讯和功能而导致神经元死亡,但蛋白质团块的形成和神经元死亡之间的确切关系仍不清楚。

AD的四个阶段:根据痴呆症症状的严重程度,AD可分为四个阶段:临床前、轻度(早期)、中度(中期)和重度(晚期)。临床前阶段包括在症状出现前数年在大脑中发生的所有隐匿的变化,比如斑块的积累。

轻度AD患者仍然可以生活自理,尽管他们开始忘记熟悉的单词或物体的位置。随着痴呆症发展到中度,患者变得更健忘,更难以完成日常任务,并经历性格和行为的变化。在这个阶段,他们可能仍然记得重要的生活事件。

中度疾病阶段是最长的,通常持续多年。发展到最后,重度AD患者不能再对他们所处的环境做出反应、不能进行谈话、也不能控制他们的运动或大便。随着病情的发展,患者对日常生活的护理要求越来越高。

预期寿命:越早诊断,预期寿命越长:60岁至70岁出头的AD患者平均寿命可达7至10年,而90多岁的患者平均寿命仅为3年。AD患者在确诊后平均能活4到8年,但也有长达20年。然而,由于预期寿命受太多变量影响,尤其是随着年龄的增长,很难量化一种疾病对预期寿命的影响。

成本负担:AD的成本负担与其流行程度一样高:AD的治疗费用每月从177美元到400美元不等,加起来每年处方药的成本预计为3000美元。据估计,2018年美国人花费2770亿美元用于治疗AD患者,其中包括1860亿美元的医疗保险和医疗补助支出。到2050年,这一成本预计将超过1.1万亿美元,通过医疗保险和医疗补助计划的政府支出以及自付费用将增加4倍多。通过更早期、更准确的诊断,可以节省高达7.9万亿美元的医疗和护理费用。

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▲全球阿尔茨海默病疾病负担不断攀升(单位:10亿美元)

2、诊断策略

虽然AD还没有专门的检测方法,但医生们通过各种检查、成像和实验室测试来诊断这种疾病。

体格检查和神经学检查可以测试反应、协调和记忆。脑成像可用来排除其他可能导致AD症状的身体异常,如肿瘤、中风或其他创伤。如今,成像技术不仅可以用于尸检分析,还可以用于检测活体AD患者大脑中发生的具体变化。

结构成像技术,如磁共振成像(MRI)和计算机断层扫描(CT),可用于排除其他身体损伤以及评估AD相关的脑萎缩。功能成像,如功能磁共振成像(fMRI)和正电子发射断层扫描(PET),可以通过追踪细胞对糖和氧的利用率来测量神经元功能。

特定的放射性分子——即放射性示踪剂,可用于通过PET成像检测β-淀粉样蛋白斑块。自2012年以来,美国食品和药物管理局(FDA)已经批准了三种放射性示踪剂:Amyvid(18F-florbetapir)、Vizamyl(18F-flutametamol)和Neuraceq(18F-florbetaben)。

基因检测可以揭示一个人是否携带增加AD患病风险的突变,比如APOE4基因变异。然而,由于准确率较低,通常不推荐使用基因检测作为AD诊断工具。唯一的例外是早发性AD:任何有家族早发性AD病史的人都可以筛查某些基因突变,如淀粉样前体蛋白(APP)、早老素-1 (PS-1)和早老素-2 (PS-2)。

开发更好的诊断工具可以促进早期诊断,以促进更好的预后。未来的测试工具包括更敏感的心理认知能力测试,以及测量血液或脊髓液中与疾病相关的关键蛋白质等生物标志物。

3、目前的治疗方法

虽然AD还没有治愈的方法,但FDA已经批准了一些药物,这些药物可在一定程度上减缓症状进展,主要分为两类:胆碱酯酶抑制剂,可增加大脑中神经递质——乙酰胆碱的数量,产生更多的细胞间通讯;以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂,可改变神经元的交流方式。

胆碱酯酶抑制剂包括:卫材的Aricept (多奈哌齐)和诺华的Exelon(利斯的明),这两种药物都被批准用于治疗所有阶段的AD;以及杨森制药的Razdyne(加兰他敏),被批准用于轻度至中度AD。

艾尔建有两种NMDA受体拮抗剂为基础的药物——Namenda(美金刚)和多奈哌齐+美金刚复方药Namzaric,这两种药物都被批准用于中度至重度AD。抗抑郁药物和抗焦虑药物有时也用来帮助控制行为症状。

不幸的是,这些药物可能会导致严重副作用,与安慰剂相比疗效并无压倒性突破,尽管它们在一段时间内帮助一些AD患者延缓了智力下降。显然,我们亟需更有效的药物。

4、药物研发

目前正在通过临床试验探索各种靶向疗法,具体靶点包括:

· tau蛋白——AD患者大脑中形成的一种独特缠结;

· β-淀粉样蛋白——在AD患者大脑中形成的一种斑块;

· β-分泌酶/β-淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)——一种将淀粉样前体蛋白(APP)切成β-淀粉样蛋白的酶;

· 5-HT2A血清素受体——可通过调节乙酰胆碱和谷氨酸等神经递质参与认知和记忆。

不少大型制药巨头参与AD药物研发:

· 礼来拥有6种在研药物(两种Ⅰ期,两种Ⅱ期,两种Ⅲ期);

· 渤健(Biogen)拥有5种在研药物 (两种Ⅰ期,一种Ⅱ期,两种Ⅲ期);

· 罗氏与基因泰克(Genentech)、AC Immune和MorphoSys合作,拥有三种在研药物(两种Ⅱ期,一种Ⅲ期);

· 卫材(EiSai)与渤健(Biogen)合作,拥有一种Ⅲ期在研药物;而卫材独立研发的只有一种Ⅱ期药物(截至2019年9月13日)。

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▲大型制药巨头阿尔茨海默病药物研发进程对比

截至2019年9月13日,搜索全球临床试验数据库clinicaltrials.gov,有670多项正在进行/正在招募/尚未招募的AD临床试验。

根据2019年7月发表的一篇论文,目前有132种AD在研药物:42项Ⅲ期临床试验中的28种在研药物,83项Ⅱ期临床试验中的74种在研药物,31项Ⅰ期临床试验中的30种在研药物。

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▲阿尔茨海默病药物研发管线(截至2019年2月)

图注:

截至2019年2月12日的阿尔茨海默病临床试验中的所有化合物:

· 内环代表Ⅲ期试验药物;中环代表Ⅱ期试验药物;外环代表Ⅰ试验药物;

· 橙色区域:疾病修饰生物制剂;蓝色区域:疾病修饰小分子制剂;绿色区域:旨在改善认知/行为和神经精神症状的小分子制剂;

· 图标的形状代表试验人群:△=健康自愿者;▽=临床前期;○=前驱阶段-轻度;□=轻度-中度;六边形=重度

· 图标颜色代表药物靶点类别:红色=淀粉样蛋白相关;蓝色=Tau蛋白;灰色=其他

资料来源:Cummings, J., Lee, G., Ritter, A., Sabbagh, M., & Zhong, K. (2019).Alzheimer's disease drug development pipeline: 2019. Alzheimer's &Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 5,272-293.

阿尔茨海默病非营利组织UsAgainstAlzheimer 's也于2019年7月发布了《2019年阿尔茨海默病药物研发报告》,其中他们重点关注98种处于研发晚期阶段的AD药物,这些药物有可能在未来5-10年内进入市场:26种药物处于Ⅲ期试验,72种药物处于Ⅱ期试验。

他们的报告显示,尽管今年出现了一些Ⅲ期试验的严重失败,但AD新药研发的发展势头依然强劲。

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▲2019年阿尔茨海默病在研药物机制分类

图注:

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下面对一些AD在研药物进行分析,将简要讨论每种药物的作用机制,以及它们在临床试验中的进程。信息检索截止到2019年9月13日。斜体字表示试验失败或终止。


注:本文并非完全全面,可能无意中漏掉了一些在研药物,特别是那些在美国以外的试验。

●Ⅰ期试验:

渤健(Biogen)正在探索针对β-淀粉样蛋白和tau蛋白的多种抗体药物,包括涉及48名健康患者和AD患者的抗tau蛋白抗体BIIB076 Ⅰ期试验;在528名早期AD患者中测试抗tau蛋白抗体BIIB092(gosuranemab)的Ⅱ期试验(TANGO);与卫材合作涉及800名早期AD患者的抗β-淀粉样蛋白抗体BAN2401 Ⅱ期试验;以及涉及1566名早期AD患者的BAN2401 Ⅲ期试验(ClarityAD)。

不幸的是,2019年3月,渤健(Biogen)及其合作伙伴卫材决定结束所有涉及另一种抗β-淀粉样抗体(以前称为BIIB037)的研究,包括两项Ⅲ期试验(ENGAGE试验和EMERGE试验,每项试验均涉及1605名早期AD患者),涉及500名轻度认知障碍(MCI)或轻度AD患者的Ⅱ期试验(EVOLVE),以及涉及197名非常轻度(前驱期)或轻度AD患者的Ⅰ期试验(PRIME)。这些研究之所以停止,是因为它们没有达到减缓认知和功能损害的临床终点,而不是因为该药物存在任何安全问题。

礼来正在进行阿尔茨海默病的Ⅰ期试验,研究两种化学物质——“Tau Morphomer”以及“O-GlcNAcase抑制剂”。

Proclara Biosciences将人类免疫球蛋白蛋白质的一部分与Proclara的独特蛋白质技术——一般淀粉样蛋白相互作用基序(GAIM)相结合, 以制造融合蛋白药物 NPT088,靶向 β-淀粉样蛋白和 tau 蛋白。Proclara的Ⅰa期安全试验表明,静脉注射NPT088对40名健康患者是安全的,耐受性良好。Proclara对AD患者进行Ⅰb期剂量试验的数据预计将于2019年公布。

Cognition Therapeutic的候选药物CT1812是一种小分子药丸,可破坏β-淀粉样蛋白与神经元σ-2受体的结合,被认为可以预防蛋白质毒性。CT1812涉及6项已完成/正在进行的临床试验,包括招募 18名轻度至中度AD患者的Ⅰ期试验,招募21名轻度至中度AD患者的Ⅰ/Ⅱ期试验,招募120名轻度至中度AD患者的Ⅱ期。CT1812在80名健康患者和19名有轻度至中度AD患者中具有良好的耐受性和良好的血脑屏障渗透性,仅出现轻度至中度副作用。尽管接受治疗的AD患者脑脊液中的AD相关蛋白(如神经颗粒蛋白和突触损伤标志物synaptotagmin-1)水平较低,但在28天的治疗后,与安慰剂组相比,实验组的认知功能没有显著改善。

Samus Therapeutics正在开发一种名为124I-PU-AD的正电子发射分子,它能抑制一种名为epichaperone的蛋白质复合物,这种复合物能降低大脑中的tau蛋白,恢复长期记忆,并提高了临床前动物模型的存活率。124I-PU-AD也被用作PET显像剂来研究AD患者大脑中的epichaperone复合物。他们已经在5名AD患者和某些癌症患者中完成了Ⅰ期早期试验,以评估epichaperone的代谢。另一项Ⅰ期试验目前正在招募24名健康志愿者来评估这种药物的安全性和耐受性。

杨森研发正在研究一种放射性PET成像剂(称为[18F]MNI-1020)与AD患者tau蛋白结合的能力。早期Ⅰ期试验研究了15名AD患者和年龄配对健康患者单次注射成像剂的安全性和大脑摄取效果。该研究还比较了疑似AD患者tau(使用[18F]MNI-1020)和β-淀粉样蛋白(使用Amyvid(florbetapir))的位置。

Longeveron从健康的成人捐赠者那里收集干细胞,以创造他们自己的" Longeveron间充质干细胞(LMSCs)",这些干细胞已被证明能减少炎症,促进细胞再生。他们的Ⅰ期临床试验目前正在招募30名AD患者,以评估LMSCc的安全性和有效性。

Athira Pharma的小分子药物NDX-1017旨在“恢复大脑中失去的连接或建立新的连接”。Athira的Ⅰ期试验目前正在招募受试者,对该药的安全性进行评估:A部分涉及56名健康的年轻和老年人参与者,B部分涉及44名健康、轻度认知障碍(MCI)或轻度至中度AD患者。

Cortexyme Inc.正在开发一种名为COR388的“首创细菌蛋白酶抑制剂”,靶向牙龈卟啉单胞菌。牙龈卟啉单胞菌存在于AD患者的大脑和脑脊液中,被认为是导致AD的原因之一。两项已完成的Ⅰ期试验表明,COR388对58名健康志愿者和9名AD患者具有良好的安全性和耐受性。目前正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验涉及573名轻度至中度AD患者,旨在评估COR388的疗效、安全性和耐受性。

艾尔建的小分子药物AGN-242071可选择性地靶向大脑中的毒蕈碱(muscarinic)受体,以治疗AD的症状性认知缺陷和行为症状。不幸的是,艾尔建决定在 2018 年 11 月招募患者之前撤销对该药物安全性和耐受性评估的Ⅰ期试验。

Corium International开发了一种新的药物递送方法——每周一次、可持续给药的皮肤贴剂——Corplex™多奈哌齐透皮系统。该贴剂的安全性和药物特性在多个Ⅰ期的试验中进行了检验,结果显示,每周一次的贴剂与传统需每日服用的多奈哌齐药片的皮肤耐受性和剂量相当。Corium也在开发每周一次的美金刚皮肤贴剂。

Cognoptix另辟蹊径,开发一种名为Sapphire II的眼科测试,通过检测眼睛中的β-淀粉样蛋白沉积物来更早地捕捉和诊断AD。通过将一种能与β-淀粉样蛋白结合的荧光药膏Aftobetin-HCl注射到眼睛上,Sapphire II激光装置就可检测到这种结合。Cognoptix的Ⅰ期研究确定了15名参与者对Aftobetin-HCl的最佳剂量,目前正在招募10名正常和20名轻度认知障碍(MCI)或轻度AD患者进行剂量测试。如果达到最佳剂量,则将再招募30名MCI和30名轻度AD患者,共计105名受试者。

● Ⅰ/Ⅱ期


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Ionis Pharmaceuticals渤健(Biogen)合作研发的反义寡核苷酸药物IONIS-MAPTRx(也被称为BIIB080),正在进行44名轻度AD患者的Ⅰ/Ⅱ期试验,测试是否能减少tau蛋白的产生及其在神经元中的积累。

QR制药公司的小分子药物Posiphen 可抑制淀粉样前体蛋白(APP)、 tau 蛋白和α-突触核蛋白(与帕金森病相关) 蛋白质合成。他们目前正在招募24名AD患者进行Ⅰ/Ⅱ期剂量研究(DISCOVER)。

Ausio Pharmaceuticals在对15名AD患者成功进行Ⅰ期试验(SEAD)后,Ausio将其雌激素受体激活药物S-equol(也称为AUS-131)引入Ⅰ/Ⅱ期试验(SEAD2),目前正在招募40名AD患者测试对S-equol的耐受性,以及能否改善认知能力。激活线粒体上的雌激素受体被认为能促进线粒体功能,从而恢复AD患者减少的线粒体活性。线粒体活性的降低被认为有助于β-淀粉样蛋白在大脑中的积累。

Nature Cell Co.正在研究一种脂肪细胞衍生的间充质干细胞(MSC) 疗法AstroStem,目前正进行涉及 21 名轻度至中度AD患者的Ⅰ/Ⅱ期试验。


● Ⅱ期试验

礼来有两项正在进行的Ⅱ期抗体药物试验:TRAILBLAZER-ALZ试验在266名有早期症状AD患者身上评估一种名为donanemab(LY3002813或N3pG-Aβ MAb)的人源抗β淀粉样抗体的耐受性和有效性;另一项试验正在招募285名有早期症状的AD患者,评估一种人源抗tau蛋白抗体 zagotenemab(LY3303560)的安全性和有效性。

罗氏公司与AC Immune合作研究的crenezumab(RG7412)的一种抗β淀粉样蛋白抗体药物,与礼来的solanezumab类似。Crenezumab正在进行一项Ⅱ期试验,涉及252名有AD家族史的无症状成人,他们具有特定的基因突变(常染色体显性PSEN1 E280A)。242名入组患者的基线数据于2019年8月在阿尔茨海默病协会国际会议上公布。另一项尚未开始招募的Ⅱ期试验拟招募150名患者,通过PET成像随访crenezumab对ta蛋白u负荷的影响。

Crenezumab三项Ⅲ期试验分别为:CREAD 1评估了crenezumab对813名轻度AD患者的安全性和有效性;CREAD2研究crenezumab在750轻度AD患者中的安全性和有效性; 以及针对149名AD患者的长期药物治疗的开放标签延长试验CREAD OLE。不幸的是,在2019年1月,罗氏终止了所有CREAD试验,因为中期分析显示,crenezumab不太可能达到改善认知的主要终点。

罗氏子公司基因泰克(Genentech)AC Immune合作开发的抗tau蛋白抗体药物RO7105705(也称为RG6100和MTAU9937A),可识别tau蛋白缠结并阻断其在细胞间的扩散。一项涉及457名前驱期至轻度AD患者的Ⅱ期试验正在研究RO7105705的安全性和对认知功能的影响。

艾伯维的抗tau蛋白人源化抗体药物ABBV-8E12,目前正在进行一项涉及400名早期AD患者的Ⅱ期安全性和有效性评估试验(NCT02880956)。目前,一项旨在研究ABBV-8E12长期安全性和耐受性的延长研究正在邀请之前参加Ⅱ期试验(NCT02880956)的受试者。

礼来全资子公司Avid Radiopharmaceuticals正在研发一种PET显像剂18F-AV-1451(也称为Flortaucipir F 18或F18 T807),这种分子通过与 tau 蛋白结合,可使研究人员得以研究活体患者中的tau蛋白。目前旗下有多个Ⅱ期或Ⅱ/Ⅲ期试验研究18F-AV-1451的安全性和有效性,其中5项Ⅱ期试验正在招募或尚未招募:一项通过PET成像评估18F-AV-1451的安全性以及与tau蛋白的结合力,用于250名健康、AD、创伤性脑损伤和抑郁症患者;一项(ADRC proj 1)比较80例AD患者脑内tau蛋白缠结与脑脊液生物标志物及认知状态;一项(DIAN Project,AV ADAD)研究130名成年人大脑中tau蛋白缠结的存在及其认知状态;一项研究80名老年艾滋病毒阳性成人(无论是否患有与艾滋病毒相关的神经认知障碍)和年龄匹配的HIV阴性对照的摄取和结合情况;还有一项(Protocol Z)研究了80名APOE4+成年人大脑中tau蛋白和淀粉样蛋白的病变,这些人的认知能力正常或有早期AD症状。

Neurotrope Bioscience正在研发的bryostatin-1是一种能激活蛋白质激酶C(PKC+)的小分子,一种对学习和记忆非常重要的蛋白质。这种药物能刺激突触修复和生长,激活β-淀粉样蛋白降解酶,防止tau缠结形成和神经元死亡。评估147例中度至重度AD患者中bryostatin-1安全性和有效性的Ⅱ期试验显示出积极结果:低剂量(20μg) bryostatin-1可提高AD患者的认知以及自理能力。这促使了第二项Ⅱ期试验的开展,以研究低剂量bryostatin-1在108名中度至重度AD患者中的安全性和有效性。

不幸的是,Neurotrope宣布,Ⅱ期试验在统计学上没有显示出显著的记忆改善,这表明bryostatin-1没有达到从基线到第13周严重障碍量表(Severe Impairment Battery,SIB)测试总分变化的主要终点。

EIP Pharma正在研发的一种neflamapimod (VX-745) 小分子,可抑制一种被称为p38 MAPKα的酶——存在于有炎症的神经元中,并且可能有 β-淀粉样蛋白毒性。在EIP Pharma获得许可前,neflamapimod曾在类风湿关节炎患者中表现出临床活性。EIP Pharma目前正在对161名轻度AD患者进行第Ⅱb期疗效研究(REVERSE-SD)。Ⅲ期研究计划于2020年第三季度开始。另一项Ⅱ期试验正招募40名AD患者以研究neflamapimod对脑部炎症的影响。

Actinogen Medical正在研究的xanamem可抑制大脑中一种产生皮质醇的酶,最终阻止“应激激素”——皮质醇的局部累积 。虽然血液皮质醇水平本身往往随着年龄的增长而上升,但在患有某些疾病(如阿尔茨海默病)的患者中,血液皮质醇水平会出现异常升高。长期高皮质醇水平可能对大脑神经元有毒,因此阻止大脑中皮质醇的累积可能有助于减缓认知衰退和β-淀粉样斑块的形成。在两项Ⅰ期试验中评估了xanamem的安全性和剂量后,Ⅱ期试验(XanADu)评估了xanamem对186名早期AD患者的安全性和有效性。

勃林格殷格翰的 BI 425809是一种甘氨酸转运抑制剂,旨在调节导致认知障碍的大脑信号传导。一项正在进行的Ⅱ期试验正在研究多种剂量BI 425809对611名AD患者认知的影响以及安全性。

Neurocentria正在开发一种名为MMFS的膳食补充剂,它含有一种名为l -苏糖酸镁盐(L-TAMS)的分子,可以增加大脑中记忆和执行功能所需部分的突触密度,比如前额皮质和海马体。此前的两项研究显示,MMFS可改善轻度至中度AD患者的认知能力,这促使了Ⅱ期试验的开展。这项正在进行的Ⅱ期试验招募了12名轻度AD患者,以检验MMFS的安全性和对认知能力的影响。

Alkahest正在研究的静脉注射人血浆衍生产品GRF6019,已在动物实验中被证明能“促进神经生成、改善学习和记忆”。GRF6019不需要匹配供者和患者的血型,因为供者的特异性抗体(称为免疫球蛋白)已被移除。在40名轻度至中度AD患者中进行的Ⅱ期试验研究了GRF6019的安全性和可行性。另一项Ⅱ期临床试验目前正在招募20名AD患者,以研究该药的安全性、耐受性和认知益处。

Suven Life Sciences的SUVN-502专门抑制某种血清素受体(称为5-HT6),从而有望改善认知和记忆。研究表明,SUVN-502可与多奈哌齐和美金刚联合用药,从而增加乙酰胆碱等神经递质的浓度。一项正在进行Ⅱ期试验正在测试这种三联疗法对563例中度AD患者认知能力的影响。此外,Suven还为符合条件的患者提供了“同情用药”获取方案,使他们可以在不评估安全性和有效性的情况下获得药物。

Neurim Pharmaceuticals另辟蹊径,开发了一种名为piromelatine的药物,这种药物能与大脑中的褪黑素和血清素受体结合并激活褪黑素和血清素,促进睡眠,从而起到保护神经的作用。成年失眠患者的Ⅱ期临床试验已证明piromelatine的安全性,并可促进更深层和更多的快速眼动(REM)睡眠。考虑到睡眠与AD之间的联系,Neurim决定在一项正在进行的剂量范围Ⅱ期试验中,研究piromelatine对500名轻度AD患者认知能力的影响。

卫材Purdue Pharma合作,正在研究其食欲素受体拮抗剂lemborexant,这项Ⅱ期试验涉及62 名轻度至中度AD患者。食欲素受体参与睡眠调节。Lemborexant与食欲素受体结合,阻止食欲素结合,从而减少觉醒,促进自然入睡和保持睡眠状态。入睡,尤其是在适当的时间,对AD患者来说尤为困难,因为他们的昼夜节律往往失调。


● Ⅱ/Ⅲ期

诺华正联合安进以及Banner阿尔茨海默病研究所,研发β淀粉样前体蛋白裂解酶(BACE)1抑制剂umibacestat(CNP520)。在对124名健康老年患者进行Ⅱ期安全性研究后,诺华进行了两项Ⅱ/Ⅲ期试验:Generation S1 试验招募了481名双拷贝APOE4基因的无症状老年患者,将CNP520与一种研究性免疫治疗药物CAD106(一种针对β-淀粉样蛋白片段的疫苗)进行了疗效对比测试;Generation S2试验招募了1145名无症状老年患者(至少存在一个APOE4等位基因和大脑β淀粉样蛋白水平升高),测试了CNP520对认知和潜在AD病理学的影响

不幸的是,由于中期数据分析期间受试者认知功能恶化,2019年7月两项Ⅱ/Ⅲ试验均停止。由于umibacestat旨在延迟症状发作,受试者将停止试验治疗,并与医生讨论下一步的治疗方案。

TauRx Therapeutics的TRx0237(也称为LMTX®)是其第二代tau蛋白聚集抑制剂,旨在溶解现有的tau蛋白缠结,并防止新的缠结形成。之前的两项Ⅲ期临床试验研究了高剂量(150-250毫克/天)和低剂量TRx0237(8毫克/天)对800名轻度和891名轻度至中度AD患者的安全性和有效性。令人惊讶的是,TauRx发现低剂量和高剂量一样有益,促使目前的Ⅱ/Ⅲ期试验(LUCIDITY)招募了375名早期AD患者,以研究低剂量(8和16毫克/天) TRx0237。此外,TauRx还提供了“同情使用”,可向以前参加过TauRx临床试验但不符合正在进行试验资格的患者提供该药。

Axsome Therapeutics正在寻求一种针对AD相关躁动的疗法,旗下右美沙芬和安非他酮复方制剂AXS-05已经获得了FDA的快速通道资格。右美沙芬(DM,俗称非处方止咳药)在高剂量时能抑制血清素和去甲肾上腺素转运蛋白以及NMDA受体。安非他酮可增加右美沙芬的生物利用度,抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。Ⅱ/Ⅲ期试验(ADVANCE)正在招募435名AD患者,以研究AXS-05的安全性及其对躁动的影响。


● Ⅲ期

礼来的Ⅲ期抗β淀粉样抗体药物solanezumab(LY2062430),可与可溶性β-淀粉样蛋白单体结合。涉及这种药物的试验的主要终点是减缓记忆力和认知能力下降。Solanezumab目前有11项相关药物试验,包括一个正在进行的Ⅲ期临床试验(A4)——涉及1150名尚未出现症状的成年人,他们的大脑有淀粉样斑块堆积的证据;以及目前正在招募的Ⅱ/Ⅲ期大型合作试验(DIAN-TU)——在490名伴已知AD致病突变的无症状成年人中,比较solanezumab和gantenerumab的疗效。这项合作试验涉及礼来、罗氏、Avid Radiopharmaceuticals、杨森、阿尔茨海默病协会、美国国立卫生研究院(NIH)-国立衰老研究所(NIA)、NIH-加速药物合作伙伴关系(AMP)和华盛顿大学医学院。

两项Ⅲ期试验(Expedition和Expedition2)已经完成,每个试验涉及1040名AD患者。虽然治疗组和安慰剂组在认知上没有差别,但与安慰剂相比,实验组的轻度AD患者认知衰退速度确实较慢,这促使了进一步研究。

不幸的是,接下来的三项Ⅲ期试验(Expedition 3,Expedition EXT和Expedition PRO)因不能达到主要终点而终止,包括认知衰退速度减缓,以及"没有足够的证据表明solanezumab可能对前驱性AD患者有显著益处”。

罗氏的抗β淀粉样蛋白抗体gantenerumab,可结合并中和β-淀粉样斑块。Gantenerumab在之前的临床试验失败后再次重新启动,涉及四项Ⅲ期试验:两项试验正在进行,研究gantenerumab对799名前驱期和389名轻度AD患者认知功能的影响;两项招募期试验研究gantenerumab对760名早期AD患者认知能力的影响。

卫材与渤健(Biogen)合作的小分子BACE1抑制剂elenbecestat(也称为E2609),目前正在招募950名早期AD患者参与两项Ⅲ期试验(MISSION AD1和MISSIONAD2)。抑制BACE1被认为可干扰β-淀粉样蛋白的产生。

不幸的是,两家公司宣布他们将于2019年9月13日停止MISSIONAD1和MISSION AD2Ⅲ期试验。该决定是基于一项安全评估的结果做出的——elenbecestat存在“不利的风险效益比”。

Avid Radiopharmaceuticals和礼来今年早些时候报告了针对AD患者的tau蛋白结合PET成像剂Flotaucipir F 18(18F-AV-1451或Tau成像剂)的Ⅲ期试验阳性结果。该试验达到了它的两个主要终点——成功地预测了大脑tau蛋白在AD疾病发展中的作用,以及AD的诊断。PET成像对156名从正常到痴呆的老年患者进行了成像,其中67名患者在死后接受评估。Flortaucipir可以显著地检测到大脑中与AD相关的变化,包括tau蛋白和β-淀粉样斑块密度。能够准确地成像和诊断AD患者是了解疾病并能够管理它的一个重要组成部分。目前flortaucipir的AD相关临床试验在clinicaltrials.gov上有33项。

AZTherapies的复方制剂ALZT-OP1由吸入型色甘酸钠和口服布洛芬组成,两者都具有抗炎作用。大脑炎症被认为会引发神经元死亡,从而导致大脑的进行性损伤。一项研究显示,色甘酸也可以防止β-淀粉样蛋白聚合。目前,一项Ⅲ期试验(COGNITE)正在研究这种复方制剂对620名早期AD患者认知能力的影响。

ACADIA Pharmaceuticals的pimavanserin(旧称ACP 103)是一种“选择性血清素逆激动剂”(SSIA),这意味着它既能与血清素受体亚型5-HT2A结合,又能阻断血清素信号传导。在针对AD患者进行了一系列Ⅱ期临床试验之后,目前有三项针对范围更广的痴呆症患者的招募期Ⅲ期临床试验:一项是在356名痴呆患者中研究pimavanserin预防痴呆症引起的精神病症状复发的能力,另一个是开放标签扩展研究,针对之间参加过另一项由ACADIA制药主持的pimavanserin 临床试验的300名神经退行性疾病患者,检测药物的长期安全。

Intra-Cellular Therapies正在研发的lumateperone(ITI-007)是一种同时影响血清素、多巴胺和谷氨酸信号的分子,在多种精神疾病中发挥重要作用。在Ⅰb/Ⅱ期试验之后,Intra-Cellular招募了包括AD患者在内的177名痴呆症患者,进行的Ⅲ期试验旨在研究lumateperone降低躁动的安全性和有效性。

然而,由于中期数据分析显示lumateperone疗效不佳,Ⅲ期试验提前终止。

AVANIR Pharmaceuticals的AVP-786结合了两种已获批准的药物:氘化右美沙芬(d6-DM)和“超低剂量”奎尼丁,前者具有更好的生物利用度,副作用也比常规DM少;后者通过抑制一种可分解d6-DM的酶(CYP 2D6)来减缓d6-DM代谢。AVP-786是Nuedexta(前身为AVP-923)的第二代版本,Nuedexta目前被批准用于治疗假性延髓情绪(PBA)(俗称“强笑强哭症”)。目前,有四个招募期或正在进行的Ⅲ期试验,研究AVP-786在治疗AD患者躁动的安全性和有效性:一项试验招募了412名全球中度至重度躁动的AD患者,一项正在进行的试验涉及美国522名AD患者,一项按计划完成的试验涉及美国410名AD患者,一项长期延长试验招募了700名先前完成AVP-786临床试验的患者。

大冢制药Lundbeck正在合作开发用于治疗AD患者躁动和行为症状的brexpiprazole(Rexulti)。Rexulti可结合并激活一种特殊的多巴胺受体(D2),目前已被FDA批准用于治疗精神分裂症,并作为抑郁症的辅助治疗。在703名AD患者身上进行的两项Ⅲ期临床试验显示,与安慰剂相比,固定或灵活剂量的brexpiprazole可使躁动程度有所降低。目前招募期的三个Ⅲ期临床试验包括:一项评估brexpiprazole对美国225名AD患者痴呆症相关躁动的安全性、有效性和耐受性;一项研究对日本157名伴痴呆症相关躁动的AD患者进行长期治疗;一项对250名AD患者进行为期12周的延长研究,这些患者此前曾参与大冢制药其他brexpiprazole相关试验;一项针对伴痴呆症相关躁动的407名AD患者的招募期Ⅱ/Ⅲ期试验。

默沙东正在研究suvorexant (旧称MK-4305,商品名 Belsomra)对AD失眠患者的疗效,suvorexant之前已获得FDA批准用于治疗其他类别的失眠症状,其作用机制是抑制参与觉醒过程的信号系统中的食欲素受体。2018年10月,默沙东对285名AD患者和失眠患者进行了Ⅲ期临床试验,研究suvorexant改善睡眠的安全性和有效性,但结果尚未公布。

5、临床前候选药物

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一些公司正在进行临床前/动物实验,希望能收集有前景的数据,让他们的候选药物早日进入临床试验。

 Servier 和 TREVENTIS 公司于 2018 年 1 月合作,开始了一项大型药物发现计划,以识别针对 tau 蛋白和 β-淀粉样蛋白的药物。一种名为TRV 101的分子被发现可显著减少了多个AD小鼠模型中tau蛋白和β-淀粉样蛋白的毒性积累。

 ProMis Neurosciences也正在开发一种可与β-淀粉样蛋白斑块特异性结合的分子PMN310。与渤健另一种靶向β-淀粉样斑块的人源抗体aducanumab相比,ProMis Neurosciences的抗体药物PMN310在人类AD大脑样本中与斑块的结合力显著更强。截至 2019 年 9 月,PMN310 处于新药临床试验(IND)申请授权开发中。

 Regenacy Pharmaceutical正在研发一种可抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的分子RCY-1305(HDACs是一种可调节大脑基因表达的酶)。组蛋白乙酰化(基因的“关闭”开关)增加所致的基因表达异常被认为与AD有关。通过阻断 HDACs 来减少乙酰化,可能有助于扭转认知损伤。事实上,RCY-1305在两种AD小鼠模型中显示出对认知功能的改善。

6、前景展望

虽然药物发现和获批的道路并不容易,但为有效的AD药物铺平道路却尤其困难。

"在提出治疗AD的有效疗法时,最大的问题之一是,我们确实不知道大多数AD患者患病机制的关键要素,"美国伯明翰阿拉巴马大学的神经学家David Geldmacher说。他在与渤健(Biogen)协作研究aducanumab,目前正在进行Ⅲ期临床试验。

更好地了解疾病发展过程中出现的问题,以及这些问题与症状和疾病进程之间的关系,将是开发有效治疗方法的关键。

幸运的是,由于AD巨大的全球医疗需求,制药公司很可能不会放弃对AD有效疗法的追求。

2018年11月,美国药品研究与制药商协会(PhRMA)发布了一份题为《阿尔茨海默病药物研发:挫折和垫脚石》的报告,表示对AD药物研发持乐观态度。尽管在1998年到2017年间,针对AD的药物研发已经失败146次,而且只有4种药物获得批准——成功率只有2.7%——但AD药物研发的前景似乎很光明。

USAgainstAlzheimer’s 认为,目前正在进行Ⅱ期和Ⅲ期试验的92种药物中,大约有75%可能成为疾病修饰疗法(DMTs)(可缓解症状、减少复发、但无法治愈的疗法)。

2019年7月,USAgainstAlzheimer’s发表的《2019年阿尔茨海默病药物研发报告》认为,尽管2019年有大规模的Ⅱ/Ⅲ期和Ⅲ期试验中止,AD药物研发仍然很强健。

从药物研发失败和最近的技术进步中学习——特别是通过PET扫描看到活体患者的β-淀粉样斑块——使研究人员能够将试验的重点从症状出现后治疗转移到症状出现之前或首次出现症状。

“早在首次出现症状之前,AD进程就在大脑中开始了,可能是几年或是几十年前。在很多情况下,我们在AD病程中总是治疗得太晚。” Geldmacher补充说。

通过早诊断、早治疗,希望能在为时已晚之前减缓或预防AD发展。联合用药可能也会带来更好的疗效,因此开发针对不同靶点的不同药物是有益的。

改变我们对AD的认识也会影响我们治疗AD和评估候选药物成功与否的标准。最近发表于《自然》子刊的一篇研究提出,根据AD患者的认知功能,可将他们分为六个亚组,并发现这些亚组之间存在遗传差异。

“AD和乳腺癌一样,不是一种疾病,”华盛顿大学医学院医学研究助理教授、该研究的主要作者Shubhabrata Mukherjee说,“我认为一种药物在临床试验中失败不一定代表药物不理想,因为并不是所有的受试者都患有同种类型的AD。”

这个关于AD的有趣观点可能会促进更个性化的治疗,并可能通过制定更明确的AD分类标准而获得更好的临床试验结果。

 

 


参考资料:

https://www.biospace.com/article/alzheimer-s-disease-insight-report-current-therapies-drug-pipeline-and-outlook/?s=69

https://ghr.nlm.nih.gov/gene/APOE

Cummings, J., Lee, G., Ritter, A., Sabbagh,M., & Zhong, K. (2019). Alzheimer's disease drug development pipeline:2019. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & ClinicalInterventions, 5, 272-293.

https://www.usagainstalzheimers.org/sites/default/files/2019-07/RAAPages_FINAL.pdf

https://medium.com/s/thenewnew/why-drugs-for-alzheimers-are-so-hard-to-find-52e8086f7a2a

Mukherjee, S., Mez, J., Trittschuh, E. H.,Saykin, A. J., Gibbons, L. E., Fardo, D. W., ... & Gross, A. L. (2018).Genetic data and cognitively defined late-onset Alzheimer’s disease subgroups.Molecular psychiatry, 1.



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