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2019-09-30

​ 美柏头条 | ESMO:“K”药三阴乳腺癌新辅助斩获“同类第一”;礼来RET抑制剂可缩小一半以上罕见甲状腺癌…

本期编辑 | 双

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今年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会(9月27日~10月1日)正在西班牙巴塞罗那召开,小编将持续为您带来会上新鲜出炉的重磅研究。

1、“K”药三阴乳腺癌新辅助斩获“同类第一”

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默沙东公司的Keytruda/可瑞达(Pembrolizumab/帕博利珠单抗)可能在上周末的转移性三阴性乳腺癌(TNBC)中表现欠佳,但针对TNBC的术前治疗(新辅助治疗)与术后治疗(辅助治疗),Keytruda取得了“同类第一”的胜利。

在三阴性乳腺癌(TNBC)术前患者中,Keytruda联合化疗作为新辅助疗法,在病理完全缓解(pCR)方面击败了纯化疗组(pCR指患者乳腺和淋巴结组织在手术中没有癌细胞残留迹象)——Keytruda+化疗组有64.8%达到了pCR;而纯化疗组为51.2%。

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▲注:资料来源:2019 ESMO

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2019ESMO默沙东Keytruda三阴性乳腺癌无事件生存期(EFS)

默沙东周日在ESMO年会上说,无论患者体内的生物标志物PD-L1水平如何,TNBC患者都能从Keytruda获益。

“这是一个重要的胜利,因为“病理完全缓解是长期预后的良好预测因素”。 默沙东高级副总裁、全球临床开发主管Roy Baynes博士说, “如果一个TNBC患者接受新辅助治疗并获得病理完全缓解,那么这个人可能会预后良好。”

这项被称为Keynote-522的试验还达到了另一个终点——Keytruda可降低术后TNBC复发和进展的风险。术前接受Keytruda+化疗治疗的患者在术后继续接受试验药物治疗,而术前纯化疗组则接受安慰剂治疗。

在治疗后平均15.5个月时,早中期观察发现,与化疗-安慰剂组相比,Keytruda+化疗组的复发风险降低了37%。“虽然这一益处在统计学上并不显著,但它确实给了我们很多鼓励,让我们对试验的未来充满信心。”Baynes说, “目前两组还没有达到统计学意义上的显著差异,但已非常接近,何况现在只是试验的早期阶段。”

这些数据足以说服FDA授予Keytruda突破性疗法认定,加快了其在TNBC(新)辅助治疗这一适应症上获批的步伐。

不幸的是,默沙东的免疫肿瘤学疗法在转移性TNBC领域还没有取得同样的成功。上周六的ESMO上,默沙东公布了一项试验的详细结果——Keytruda单一疗法未能延长经治转移性TNBC患者的生存期。

2、礼来RET抑制剂selpercatinib可缩小一半以上罕见甲状腺癌

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近日,礼来从Loxo Oncology收购来的RET抑制剂LOXO-292(又名selpercatinib),再传捷报。

在9月初的世界肺癌大会(WCLC)上展现了对“重度经治”RET融合突变阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)68%的总缓解率后,selpercatinib最近又证明可使一半以上的罕见甲状腺癌患者的肿瘤缩小,而这些患者之前已经尝试了至少两种激酶抑制剂。

周日(9月29日)在ESMO年会上公布的I/II期数据显示,在55例RET突变阳性甲状腺髓样癌(MTC)患者中,selpercatinib可使56%的MTC患者的肿瘤缩小,这些患者曾接受过赛诺菲-健赞的Caprelsa (vandetanib)和/或Exelixis的Cabometyx (cabozantinib,卡博替尼)治疗。

截至数据截止日期,该研究对患者进行了为期平均11个月的随访调查,约三分之一的患者出现病情恶化,但没有达到足够的恶化数用以报告中位无进展生存期(PFS)。

“我们随访了这一重度经治MTC患者群体将近一年。能做到使一半以上的罕见甲状腺癌患者的肿瘤缩小,我们对selpercatinib感到非常自豪。” Loxo Oncology的首席运营官Jake Van Naarden说。

“与其他突变如BRAF或NTRK突变的甲状腺癌患者不同,RET突变患者目前无法从特定的靶向治疗中获益。Caprelsa 和 Cabometyx是MTC的一线治疗药物,但对于服用其中一种或两种药物后复发的患者,目前还没有获批的二线治疗选择。” Van Naarden说,“现在对RET突变患者来说确实没有太多的治疗,所以证明56%的缓解率对MET患者群体来说是一个非常有意义的进步,特别是在药物安全性方面。”

安全性数据来自参与LIBRETTO-001试验的所有531名患者,包括RET突变的非小细胞肺癌、结肠癌和其他类型甲状腺癌患者。531名患者中只有9名(1.7%)因治疗相关副作用退出研究。最常见的副作用是口干、头痛、腹泻、便秘、高血压和肝酶升高。

礼来还报告了76例RET突变阳性初治MTC患者、26例RET突变阳性“重度经治”甲状腺癌患者的数据——selpercatinib可使59%初治MTC患者和62%的“重度经治”甲状腺癌患者的肿瘤缩小。Van Naarden说,这项研究对这些患者进行了大约6个月的随访。礼来在一份声明中说,这两组患者中的“绝大多数”并没有恶化。

虽然RET突变发生在大多数MTC病例中,RET突变也出现于各种其他类型的甲状腺癌中,包括乳头状、滤泡状和间变性甲状腺癌。“RET融合型甲状腺癌有一系列的治疗方法,包括放射性碘、手术和激酶抑制剂——即卫材的Lenvima (lenvatinib,仑伐替尼)和拜耳的Nexavar (sorafenib,索拉非尼),但有一定药物毒性。”Van Naarden说。

对于这两种类型的甲状腺癌,selpercatinib的治疗方案略有不同。根据美国癌症协会的数据,MTC约占所有甲状腺癌的4%,主要由RET基因突变驱动,因此RET靶向疗法事实上是一种治疗这种罕见难治癌症的特效药。

但对于非髓样甲状腺癌,情况就不一样了:“非髓样甲状腺癌在某种程度上更具分子多样性,如BRAF突变、NTRAK突变、RET突变都占了一部分。” Van Naarden说。“虽然MTC是由RET突变驱动的,但其他非髓样甲状腺癌更像是一个饼图。”

礼来认为,如果selpercatinib能在甲状腺癌市场分一杯羹的话,更多的病人和医生会希望对肿瘤进行基因检测,以便精准匹配合适的治疗。

“我们将把selpercatinib所有的数据集整合在一起,计划在年底前向FDA提交新药申请(NDA)。” Van Naarden说。礼来的selpercatinib在经治RET融合型甲状腺癌和RET突变阳性MTC以及RET融合型非小细胞肺癌方面都获得了FDA的突破性疗法认定。

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注:*还未达到统计学显著差异;MTC=甲状腺髓样癌;ORR=总缓解率;mPFS=中位无进展生存期;DOR=缓解持续时间; 资料来源:公司新闻发布

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Selpercatinib对76例未经cabozantinib/vandetanib治疗的RET突变甲状腺髓样癌的疗效

备注:ORR=总缓解率;CR=完全缓解;PR=部分缓解;SD=疾病稳定;PD=疾病进展;NE=未评估

3、Keytruda+Lenvima晚期子宫内膜癌ORR达38.9%

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9月早些时候,三个国家的药品监管机构对默沙东的Keytruda和 Lenvima/乐卫玛(Lenvatinib/仑伐替尼,默沙东与卫材共同研发)的联合疗法给予批准,用于经治晚期子宫内膜癌患者。

周日在ESMO年会上默沙东/卫材公布,在一项针对不适合手术或放疗的晚期子宫内膜癌患者进行的II期试验中,Keytruda+Lenvima联合疗法可使38.9%的患者达到缓解——即总缓解率(ORR)为38.9 %(N=42,95% CI: 29.7%-48.7%),其中7.4%的患者在治疗后没有癌症迹象——即完全缓解率(CR)为7.4%。患者继续从治疗中受益的中位平均时间/缓解持续时间(DOR)为21.2个月。

“在一类没有太多治疗选择的患者中,能达到这样的缓解率确实相当惊人。”默沙东高级副总裁、全球临床开发主管Roy Baynes博士说。

本月早些时候,来自美国、欧洲和澳大利亚的监管机构似乎约好了似的,同时批准了Keytruda+Lenvima联合疗法,用于治疗晚期经治子宫内膜癌患者,该适应症明确指出,患者必须没有高度微卫星不稳定性(MSI-H)或错配修复缺陷;因为Keytruda单药已经被批准治疗存在MSI-H或错配修复缺陷的肿瘤,无论肿瘤位于身体的哪个部位。

这一系列的获批可谓是让Keytruda-Lenvima联合疗法锦上添花。默沙东在2017年斥资58亿美元收购了Lenvima的一半股份,原因是人们相信,这两种药物组合有望在多种肿瘤类型中产生疗效。

Keytruda+Lenvima联合疗法已经在肝癌、肾癌和膀胱癌试验中取得了阳性结果。 “Keytruda+Lenvima组合显然非常有前景。” Baynes说,“默沙东/卫材计划针对一线疗法进行12次注册试验。

默沙东/卫材都希望Lenvima的销量能在默克PD-1明星抗癌药Keytruda的加持下飙升,但SVB Leerink分析师Daina Graybosch预测,至少在子宫内膜癌方面,还需要一些额外的时间。她在最近给客户的一份报告中写道:“我们认为,有必要对Keytruda+Lenvima进行额外的研究,以充分发挥其潜力。”


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