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2019-09-27

美柏头条 | Enanta非酒精性脂肪性肝炎FXR激动剂中期数据堪忧;Jazz抗嗜睡症低钠版羟丁酸有望于2020年上市…

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1、Enanta的非酒精性脂肪性肝炎FXR激动剂中期数据堪忧

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▲Enanta Pharmaceuticals CEO Jay Luly (EnantaPharmaceuticals)

在公布治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物EDP-305的Ⅱa期数据后,Enanta Pharmaceuticals股价下跌10%。试验勉强达到了主要终点,但仍难掩对EDP-305耐受性的担忧,以及是否比其他法尼醇X受体(FXR)激动剂更有效的质疑。

EDP-305与Intercept Pharmaceuticals的Ocaliva一样,通过调节FXR(一种调节肝脏胆汁酸水平的核受体)发挥作用。Intercept将很快向FDA申请批准Ocaliva用于治疗NASH这一适应症。

由于Intercept引领了一大群NASH药物研发,Enanta可能需要生成强大的数据来为EDP-305开辟一个利基。132名患者的Ⅱa期数据给了Enanta一个机会去做这件事。然而,这次的数据让投资者感到不安。

与安慰剂相比,高剂量EDP-305组的肝酶——谷丙转氨酶(ALT)水平在统计学上显著降低。在第12周,接受高剂量治疗的受试者的ALT下降了28 U/L,而安慰剂组为15 U/L,p=0.049,刚刚过了有统计学显著差异的及格线(p<0.05代表两组有统计学显著差异)。

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▲EDP-305和Ocaliva 第12周ALT水平比较    备注:OCA=Ocaliva;PBO=安慰剂

然而,值得怀疑的是,这一改善是否足以让EDP-305从其他FXR激动剂中脱颖而出。大剂量EDP-305组的安慰剂调整后的12周ALT基线下降为12U/l。要知道Intercept旗下Ocaliva在II期和III期试验中,其安慰剂调整后的12周ALT基线下降分别达到17U/L和21U/L。

这种交叉试验的比较可能是不可靠的,但目前有关ALT数据中几乎没有迹象表明EDP-305在NASH市场中有多少优势。Enanta报道了更全面的高剂量EDP-305在次要终点上的成功,包括肝脂肪含量的变化,但疗效结果被安全性和耐受性数据抵消。

在高剂量EDP-305组中,51%的受试者出现严重皮肤瘙痒。超过五分之一的受试者在出现与EDP-305相关的瘙痒后退出高剂量组。

Ocaliva也有类似的不良反应。一项对Ocaliva III期试验的中期分析发现,高剂量Ocaliva组中51%的人出现瘙痒,导致将近10%的受试者停止了治疗。

低剂量的EDP-305耐受性更好——不到10%的患者出现瘙痒,但同时疗效也打了折扣。低剂量EDP-305组在主要终点的数值上优于安慰剂组,但不具有统计学意义差异。

Enanta认为数据足够有力,足以证明进行72周的IIb期试验是合理的。Enanta计划测试两组剂量的EDP-305。Enanta将设定一个较高剂量水平,以最大限度地提高疗效,接受治疗的一些受试者将出现瘙痒。第二个较低剂量将寻求疗效和耐受性的平衡。Enanta可能考虑将较低剂量的EDP-305与其他抗NASH药物联用。

2、Jazz Pharmaceuticals抗嗜睡症低钠版羟丁酸有望于2020年上市

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近日,Jazz Pharmaceuticals在世界睡眠大会上宣布,在涉及134名嗜睡症/发作性睡病患者的III期试验中,旗下抗嗜睡症实验药物JZP-258(一种新型低钠版羟丁酸),在让患者白天保持清醒和抑制猝倒发作/白天突然和不可控制的肌肉无力或瘫痪方面,胜过安慰剂。

在开始研究之前,这些患者已经接受了各种各样的抗嗜睡症治疗,包括单独使用同样由Jzaa生产的羟丁酸钠口服液(sodium oxybate,Xyrem)、羟丁酸钠联合另一种猝倒发作药物,或者单独使用另一种抗猝倒发作药物。

所有患者都经历了为期12周的优化和滴定阶段,在此期间,他们停止了先前的治疗,并将实验药物JZP-258提高到稳定剂量。然后,一半的患者继续服用JZP-258,另一半服用安慰剂两周。

两周后,安慰剂组每周猝倒发作的中位数“显著增加”,而JZP-258组猝倒发作频率前后一致。JZP-258组在停止服用旧药物时出现发作高峰,但这些发作在两周的JZP-258稳定剂量期内趋于稳定。

与服用JZP-258的患者相比,服用安慰剂的患者在Epworth嗜睡量表中的中位数得分也“显著增加”。JZP-258的安全性与羟丁酸钠在临床试验中所见相同,最常见的副作用是头痛、恶心和头晕。

“Ⅲ期试验的设计使得无法与羟丁酸钠进行直接比较。但重要的是,对于从羟丁酸钠过渡到JZP-258的患者来说,他们的猝倒复发频率保持稳定,这表明其疗效与羟丁酸钠相似。”RBC资本的分析师Randall Stanicky在一份报告中写道,“此外,JZP-258的总体不良事件情况似乎与羟丁酸钠基本一致。正如预期的那样,这使得JZP-258的主要区别点在于它的钠含量比羟丁酸钠减少了92%,同时也带来了长期的安全效益,尤其是对那些有心脏病风险的病人。”

“从Ⅲ期试验中看到这些积极的结果是令人鼓舞的,因为JZP-258可能是嗜睡症患者的一个重要的新颖候选药物,与羟丁酸钠相比,JZP-258钠含量减少了92%,” Jazz Pharmaceuticals首席研究员、南卡罗来纳大学医学院临床副教授兼SleepMed的首席医疗官Richard Bogan博士在一份声明中说,“这对嗜睡症患者来说很重要,因为嗜睡症是一种可能需要终生治疗的慢性疾病,与高血压和心血管疾病等共病风险增加相关。”

RBC预计Jazz将在年底前提交JZP-258的新药申请(NDA),如果JAZZ使用优先审查凭证(PRV)来加快这一进程,则将有望在2020年下半年推出该药物。如果没有,他们预计这种新药将在2021年初上市。羟丁酸钠将在2023年面临来自仿制药的竞争。

“我们预计,现在的重点将转向商业战略,我们认为可能采取部分‘转换’战略。”Stanicky写道。

3、AI揭示心力衰竭背后的基因元凶

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人工智能(AI)因其能够从大数据中提取深度见解而备受关注。近日,伦敦玛丽女王大学领导的一个研究小组将这项技术应用于遗传学研究,发现了一些有助于开发心力衰竭新药的线索,并有助于识别心脏病高危人群。

基于对英国生物样本库(UK Biobank) 17000名志愿者心脏磁共振成像(MRI)的AI分析,研究人员发现,对于负责将血液泵入主动脉乃至全身的心脏左心室,其大小和功能异常有22%~39%的可能性与遗传因素有关。研究结果发表于《循环》。

研究小组识别或确认了人类基因组中的14个区域,这些区域在决定左心室的大小和功能方面起着一定的作用,因为它们含有调节心室早期发育和心肌收缩的基因。左心室增大是一种会阻碍心肌收缩和泵血能力的疾病,使患者面临心脏病发作的高风险。

“这项研究表明,已知在心力衰竭中起重要作用的几个基因似乎也能调节健康人心脏的大小和功能,”研究的共同作者、玛丽女王大学的Steffen Petersen在一份声明中说,“对普通人群心脏结构和功能的遗传基础的理解,可提高我们对心力衰竭演变机制的认识。”

 最近人们似乎愈发热衷于利用AI来了解心血管疾病。拜耳最近与Sensyne Health合作,后者利用AI从英国国家医疗服务体系(NHS)挖掘患者数据,包括基因组测序数据和真实世界证据,以帮助设计临床研究并加速药物发现。

许多研究小组一直在寻找治疗心脏病的不同方法,包括使用免疫疗法和再生方法。

• 宾夕法尼亚大学的科学家开发出了基因修饰T细胞来攻击和去除诱发心脏纤维化的元凶——心脏成纤维细胞。

• 美国范德比尔特大学的研究人员发现,罗氏最初设计用于治疗类风湿性关节炎的实验性疗法SYN0012,是一种很有前途的候选药物,可以抑制心脏病发作后心脏组织的炎症——这种炎症可以发展成急性心脏病发作和慢性心力衰竭。

• 为帮助修复心脏病发作后受损的心脏组织,英国剑桥大学和美国华盛顿大学的科学家将两种来源于人类干细胞的细胞——心肌细胞和支持性心外膜细胞——结合起来,帮助延长心肌细胞存时间。

• 美国莫格里奇研究所(Morgridge Institute for Research)的一个研究小组先前在干细胞中添加了一种叫做RepSox的药物,以构建更好的平滑肌细胞,并最终生长成功能性的动脉细胞。

玛丽女王大学的研究人员认为,他们在新的研究中发现的基因组的14个区域可能只是一个关于基因和心脏病的更大故事的开始。“我们的学术和商业合作伙伴正在进一步开发这些AI算法,以分析心脏结构和功能的其他方面。” 首席研究员Nay Aung在声明中说。

Aung和其同事认为,他们已经发现的遗传标记可以帮助识别出那些心脏病高危人群,或者为有针对性的治疗开辟新途径。“这项研究得出的遗传风险分数可以在未来的研究中进行测试,以建立一个完整的、个性化的心力衰竭风险评估工具。”Aung说。


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