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2019-09-26

美柏头条 |“4+7”扩面初选出炉,中标跨国药企增至7家;AI助力候选药物发现的时代已到来?

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1、“4+7”扩面初选出炉,中标跨国药企增至7家

近日,千呼万唤始出来,“4+7”扩面初选终于出炉,这次对跨国制药巨头来说是个好消息,或者说是好于预期的消息。

经过竞争性招标,中国药品联合采购办公室本周三(9月25日)公布了25种非专利药品的中标价格,这些药品也包括在11个主要城市进行“4+7”城市采集计划中。

中国药监局表示,与“4+7”价格(已经减半)相比,全国范围内的中标药品平均再打25%的折扣。

这次也有更多的跨国药企赢得了合同,部分原因是他们中的更多药企实际上提出了大幅降价。与“4+7”下只有两家跨国药企中标相比,这次总共有7家跨国药企中标:赛诺菲、阿斯利康、百时美施贵宝(BMS)、默克(默沙东)、礼来,以及两家仿制药制药公司:诺华子公司山德士和印度的瑞迪博士实验室。

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▲联盟地区药品集中采购拟中选结果表

令人惊讶的是,阿斯利康的EGFR肺癌药易瑞沙/吉非替尼和BMS的心脏病药蒙诺/福辛普利钠片这两个在“4+7”试点中唯一中标的品牌再次入选,尽管两家公司没有提供进一步的折扣。默沙东的哮喘药物顺尔宁/孟鲁司特钠以“4+7”的价格获得了一部分份额(与上海安必生制药共同中标)。而礼来的化疗药力比泰/培美曲塞中标价与标价差别不大。

赛诺菲这次取得了两个重要的胜利:一个是老牌口服血液稀释药/抗凝药波立维/氯吡格雷,另一个是厄贝沙坦-氢氯噻嗪复方制剂安博诺。这家法国制药公司目前提供的波立维每片2.54元人民币,比“4+7”优惠20%。

此次跨国药企的成功中标要归功于一项规则的修改。“4+7”过程是一场赢家通吃的游戏;某一种药品的最低价竞标者抢走了所有11个城市公立医院的全部供应合同。

相比之下,新计划允许三家承包商瓜分市场。根据中标者的数量,一种药品总采购量的50%到70%被首先分配,然后剩下30%到50%,中标的药品生产商按照价格顺序,逐一选择要供应的省份。

例如,阿斯利康与齐鲁制药、正大天晴共同瓜分吉非替尼市场,阿斯利康易瑞沙价格为547元人民币(合76.8美元)*10粒装,齐鲁制药的仿制药价格约为易瑞沙的一半——257元人民币*10粒装。BMS正与浙江华海药业瓜分福辛普利钠片市场。此次华海药业获得了7份合同(包括3份以沙坦为基础的心脏药物),是所有公司中中标最多的。

齐鲁制药在这一轮竞标中提供了一些最大的折扣。齐鲁制药旗下针对辉瑞公司畅销降脂药立普妥/阿托伐他汀的仿制药,现在每盒14片10毫克药丸的价格是1.68元。目前的“4+7”价格?每盒7片20毫克药丸的价格为6.60元人民币。

诺华的山德士是中标的三家仿制药制造商之一,他们将蚕食阿斯利康的原研药可定/瑞舒伐他汀的市场份额。据悉,2017年所有版本的降胆固醇药通过中国公立医院售出约50亿元人民币(约合7亿美元),其中阿斯利康的原研药可定占据了最大份额。

业内人士此前担心,印度企业可能会扰乱竞争格局。但这种情况并没有发生。在礼来抗精神病药Zyprexa/奥氮平的仿制药竞争中,齐鲁制药再次将“4+7”大关大幅下调75%,至每片2.48元人民币左右,江苏豪森的新报价为每片6.23元,与印度瑞迪博士的6.19元相差不大。

赢得这些合同意味着有保证的销售和更少的营销开支。但面对大幅降价,增长销售额仍然是一场艰难的斗争。这就是为什么辉瑞的普强药厂要与迈兰联姻;阿斯利康和赛诺菲也已着手将业务扩展到中国的欠发达地区。

确保供应和质量是关键。据报道,在河北加入了最初的“4+7”协议后,BMS无法满足对蒙诺/福辛普利钠片的供应需求。原料药价格上涨导致药品短缺的案例也不胜枚举。采购办公室为那些违反供货承诺或生产不合格药品的供应商建立了黑名单。

对中国政府来说,大宗采购计划仍处于试验阶段。这个项目会扩展到其他药物,甚至生物制品吗?如果竞标失败的公司失去兴趣,缩减生产规模,这是否会限制政府在未来的谈判能力,最终损害患者利益?低价会不会损害当地药企的研发再投资?这些疑虑仍待解决。

2、The Medicines Company半年一针的siRNA降脂疗法III期试验再传捷报!

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美国时间8月26日,位于美国新泽西的生物制药公司The Medicines Company宣布,其试验性小分子干扰RNA(siRNA)降胆固醇疗法inclisiran,已达到III期ORION-11试验的主要终点——在纳入的1617名他汀类最大耐受剂量无效患者中,inclisiran可使坏胆固醇水平降低54%。

美国时间9月25日,The Medicines Company再传捷报,宣布已经顺利完成了inclisiran的三项III期试验的最后一项ORION-10,称inclisiran能有效降低动脉粥样硬化患者或动脉斑块形成患者的“坏”低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)。这家生物技术公司尚未透露具体细节,但表示该药物的安全性和有效性“至少和先前的试验一样利好”。

这项试验达到了inclisiran的主要终点:治疗17个月后LDL-C与基线相比的变化百分比,以及治疗3个月和18个月后LDL-C与基线相比的时间调整变化百分比。The Medicines Company还说,此次试验还达到了次要终点:17个月时LDL-C的平均绝对变化,3个月至18个月期间胆固醇的平均绝对下降,以及其他脂质和脂蛋白的变化。

The Medicines Company将在11月的美国心脏协会(AHA)科学会议上展示全部数据。

“ORION-10的结果再次证明了inclisiran的卓越疗效、耐受性和安全性。”The Medicines Company的首席执行官Mark Timney说,“这进一步验证了目前唯一一个实验性siRNA降胆固醇疗法对数百万动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的治疗潜力。”

The Medicines Company从Alnylam Pharmaceuticals获得了inclisiran的许可权,并开始了一项大型关键试验计划,以评估其对LDL-C水平居高不下的患者的疗效,尽管他们服用了最高剂量的抗胆固醇他汀类药物。其中两项关键试验集中在动脉粥样硬化患者身上,而第三项试验ORION-9则针对杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)患者(HeFH是一种遗传性疾病,可导致危险的高胆固醇水平)。The MedicinesCompany计划在11月公布HeFH试验的全部数据。

The Medicines Company有望在今年年底前向FDA提交inclisiran的新药申请(NDA),并计划在2020年初向欧洲药品管理局(EMA)提交新药申请。

与安进的瑞百安/依洛尤单抗(Repatha/evolocumab) 和再生元/赛诺菲的Praluent/alirocumab药物机制一样,inclisiran旨在减少PCSK9的产生,以帮助肝脏清除血液中的坏胆固醇。但与Repatha 和Praluent这类抗体药物不同的是,inclisiran使用小分子干扰RNA(siRNA)直接干扰PCSK9本身的生产,且只需半年一针。

与潜在竞争对手相比,Inclisiran明显的长效性优势也很被看好,有望提高患者的用药依从性。研究中,患者在第0月、3月各皮下注射一次inclisiran,此后每半年皮下注射一次。而Repatha 和 Praluent需分别每月注射一次与两次。而他汀类药物,则可能需要每日服用,使用药依从性大打折扣。

Jefferies分析师在今年早些时候的一份报告中写道:“我们相信这种给药方案对患者会有吸引力,并且可以提高治疗依从性,因为目前只有55-60%的患者完全遵医嘱完成PCSK9抗体治疗。”

3、AI助力候选药物发现的时代已到来?

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▲Deep Genomics首席执行官Brendan Frey

药物研发的思路需要做出改变。“低垂的果实”已经收获,但用Deep Genomics首席执行官BrendanFrey的话说,生物制药行业仍在“靠摇落苹果”这种低效率的方式来收获果实: “药物研发历来是一种赌博游戏。大型制药公司正在往树上扔一根棍子,看看会发生什么。这就像大型制药公司进入赌场,把100万美元的硬币放进老虎机里,如果能有10%左右的胜率,他们就赢了。”

Frey没有靠赌博来获取树上更高的果实,而是建立了Deep Genomics公司,这家公司利用人工智能(AI)来发现新的疾病靶点,以及最优的候选药物。他称之为“建造梯子”。

这家总部位于多伦多的生物技术公司自2015年以来一直在其AI基因候选药物发现平台上悄无声息地投入研发。它使用了20多个机器学习系统,这些系统经过了“仔细验证和测试”,并接受了公共和专有数据的培训,以筛选导致疾病的突变,寻找新的药物靶点。

“我们已经建立了一个系统,在两小时内可以扫描超过20万个致病性患者突变,并自动识别潜在的药物靶点。” Frey说:“与其追逐已知靶点或挤进热门治疗领域,Deep Genomics另辟蹊径让系统做选择——最后系统选择了Wilson病(肝豆状核变性),这是一种罕见的遗传性疾病,目前没有疾病修饰疗法(DMTs)(DMTs指可以缓解症状、减少复发、但无法治愈的疗法)。”

Wilson病患者不能清除多余的铜,铜最终积聚在肝脏和大脑等各种组织中。目前的药物主要是通过阻止人体吸收食物中的铜或通过尿液排出铜来降低铜的含量。如果不治疗,Wilson病是致命的。

目前还没有一种疗法能够帮助患者恢复去除铜的能力,因为之前研究人员难以理解潜在的突变是如何导致Wilson病的。

而这就是AI闪亮登场的时候了。Deep Genomics的系统发现,突变改变了ATP7B中的一种氨基酸,ATP7B是Wilson病患者中缺失的一种铜结合蛋白。但系统也预测这种变化不会影响蛋白质的工作方式。AI最终发现,突变扰乱了基因组中告诉细胞如何制造这种蛋白质的指令,导致它根本无法制造。

该平台确定了十几种潜在的候选药物,DeepGenomics对这些候选药物进行了临床前实验,以确保它们按照AI预测的方式工作。在一些耐受性和药代动力学实验之后,Deep Genomics公布DG12P1是其第一个有新药临床试验(IND)申报潜力的候选管线。

“我们认为,DG12P1的首次公开代表着药物发现新纪元的到来,不仅是对Deep Genomics公司而言,还有着更广泛的影响。” Frey说,“因为这是AI第一次真正助力于药物发现的多个环节。”

 其他公司已经在不同的发现阶段部署了类似的AI药物发现技术。

Insilico Medicine九月初发表的一项试验显示,在短短三周内,它的算法就发现了30000种新化合物,以靶向参与纤维化疾病的盘状结构域受体1(DDR1)。值得注意的是,此靶点由合作伙伴药明康德筛选出。

Atomwise的技术可筛选虚拟化合物,以识别使用传统发现方法可能需要数年才能找到的新药。

Insitro正在使用体外系统来预测药物研发人员在人类临床模型中会看到什么。正是这些模型提出了药物靶点,并预测了患者或特定患者亚群对某些治疗的反应。

对于Deep Genomics来说,从一个全新的靶点到一个候选药物需要18个月的时间。它还可能更快。

“我们预计今年将公布两项候选药物,明年我们预计将公布至少两倍的候选药物,次年公布的候选药物将再翻一倍。”Frey说。

挑战将是Deep Genomics将如何开发所有这些候选药物,并最终进入临床。

“我们将通过内部开发和外部合作来实现这一目标。我们会非常小心地做这件事,因为我们希望确保药物开发的有效性。”Frey说。

Deep Genomics的方法是否会成为生物制药进一步向上攀登苹果树所需要的梯子?时间会证明一切。


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