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2019-09-17

美柏头条 | 丹麦灵北20亿美元收购Alder及其偏头痛CGRP单抗;科学子刊:CTLA-4联合疗法失败的解药找到了?

本期编辑 | 双

1、灵北制药以20亿美元收购Alder及其偏头痛管线,努力挤进竞争激烈的CGRP单抗市场

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近日,丹麦灵北制药(Lundbeck)宣布达成一项交易,以近20亿美元(18亿欧元)收购偏头痛生物制药公司Alder BioPharmaceuticals。此次收购的核心围绕一种近期即将获得FDA批准的抗降钙素相关基因肽(CGRP)抗体eptinezumab;若顺利获批,eptinezumab将成为预防偏头痛的首个每季度一次的静脉注射疗法。该抗体有望解决灵北制药急需的短期收入驱动因素,以减轻即将到来的Northera专利保护期到期带来的损失(Northera适应症:神经源性体位性低血压)。

为了收购Alder,灵北制药已经达成了一项每股18美元预付款的交易,加上以每股2美元收购将来在欧洲获批的抗CGRP抗体eptinezumab。扣除现金,这笔交易的价值为19.5亿美元。

以每股18美元的价格,这笔交易的预付款部分代表Alder的股价比收购消息公布前溢价79%。不过,在过去一年中,Alder的股价已经超过18美元。Alder股价从一年前的高点18美元跌至最近的低点8美元左右,这段时间以来,人们对其在竞争激烈的医药领域中的竞争力的怀疑加剧。

如果FDA在明年2月份批准了eptinezumab,该药物将成为继安进和诺华的Aimovig、礼来的Emgality和以色列梯瓦制药的Ajovy之后,在美国上市的第四种抗CGRP药物。以Aimovig为首,抗CGRP单抗在2019年上半年的销售额达到2.33亿美元,并有望进一步增长。

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▲四大抗CGRP单抗销售额对比(百万美元)

信息来源:EvaluatePharma, Leerink note July30, 2019

灵北制药计划明年在欧盟申请批准,它需要找到一种方法来说服付款人和医生选择eptinezumab而不是竞品药物。

在披露收购消息时,灵北制药强调了一个事实,即eptinezumab可能是第一个上市的静脉注射CGRP抗体。Eptinezumab 只需12周静脉注射一次,而竞品药物需要每4周皮下注射一次;但是一些医生认为皮下注射安进/诺华、礼来和梯瓦的药物所带来的好处远远抵消了这一优势,这可能会限制eptinezumab的推广。

“考虑到需要静脉注射eptinezumab,医生们相信,这种不太方便的CGRP产品将主要留给那些其他CGRP疗法失败的病人,或者也许它可以在急诊室找到一些用途。” 华尔街著名投资银行Jefferies在一份给投资者的备注中写道。

将eptinezumab转化为比上述预测更畅销的产品的责任,将落在灵北制药身上。这家丹麦制药公司认为,它需要一支100至125人的美国销售团队,专门针对治疗偏头痛的神经科专家。

灵北制药在偏头痛领域缺乏现有的业务,但这正是该交易对公司吸引力的一部分。在首席执行官Deborah Dunsire的领导下,灵北制药正在积极寻求在广泛的脑疾病领域拓展新的业务,从而减少了对抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默症和帕金森症药物的依赖。近年来灵北制药针对这些疾病的多种药物在临床试验上一直处于挣扎状态。

Alder收购交易是迄今为止Dunsire战略布局的最大体现。此前,灵北制药花费2.5亿美元收购Abide Therapeutics,以获得IIa期抽动秽语综合征项目,并提高其研发能力。

2、科学子刊:CTLA-4联合疗法失败的解药找到了?

CTLA-4/PD-(L)1联合疗法一直是肿瘤学的黄金疗法之一,它的希望永远在下一座大山后面,但在一系列关键临床试验失败后,就显得尤为难以征服。但纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心和慕尼黑技术大学的研究人员认为,他们可能知道如何解决这一问题,推动下一代免疫肿瘤学(I/O)联合疗法。

在一项临床前动物研究中,研究人员发现,在一个细胞内,免疫检查点抑制剂(ICI)依赖于一种特定的分子——RNA感应分子RIG-I——来工作。如果这听起来很耳熟的话,那是因为RIG-I之前已经被确定为可增强免疫反应的靶点之一,并且至少经过了一个I/II期试验。去年12月,辉瑞与Kineta结盟,预付1500万美元,潜在里程碑付款5.05亿美元,用于研发RIG-I免疫疗法;三年前,默克以1.37亿美元的预付款和4亿多美元的潜在里程碑付款收购了德国初创公司Rigontec。

而科学团队的工作有助于突出制药巨头们的目标所向。

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根据这项近日发表于《科学·免疫学》(ScienceImmunology)上的研究,RIG-I对应基因(DDX58基因)的高表达预示着肿瘤患者对CTLA-4疗法的反应性,并建议医生考虑检测RIG-I在肿瘤中的表达,以预测哪些病人将对CTLA-4疗法作出反应,并为这些病人量身定制治疗方案。这项研究还表明,将PD-1/CTLA-4抑制剂联合RIG-I激动剂,可能会提高迄今为止常常令人失望的免疫治疗的疗效。

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▲CTLA-4抑制剂免疫疗法原理图

CTLA-4和PD-1疗法——其主要发现者获得了2018年诺贝尔医学奖——其工作原理是靶向T细胞上的受体,解除T细胞的“免疫检查点”/免疫抑制。也就是说,通过阻断受体,它基本上释放了免疫系统的刹车,并允许体内的T细胞开始对肿瘤进行迅速追杀。

在过去几年中,从2011年Ipilimumab获批用于治疗黑色素瘤开始,已经批准了一系列CTLA-4单抗免疫疗法,但这种令人欣喜的前景最近出现了许多挑战。包括百时美施贵宝、阿斯利康和赛诺菲在内的制药巨头,其联合PD-1和CTLA-4抑制剂的临床试验均以失败告终,这些试验治疗的肿瘤包括小细胞肺癌、头颈癌和非小细胞肺癌。

这不是第一个探讨如何改进和定制CTLA-4疗法的研究。去年就有研究人员利用小鼠模型发现,他们可以用一种放射性示踪剂来“成像”患者对ICI疗法的反应,这种示踪剂可与OX40(一种只在活化的T细胞中发现的分子)结合在一起,因此理论上可以很早地了解病人是否对ICI疗法有反应。

3、ECTRIMS: Atara用于EB病毒驱动型多发性硬化的现成T细胞疗法在I期试验中展现希望

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EB病毒(Epstein-Barr病毒)被认为在包括多发性硬化症在内的一些疾病的发展中起着重要作用。总部位于旧金山的Atara Biotherapeutics公司开发了一种针对EB病毒的多发性硬化(MS)T细胞疗法,Atara Biotherapeutics高管认为最近来自I期研究的数据,为该疗法更大规模的研究提供了有力支持。

这种疗法被称为AT188,是一种T细胞产品,可以靶向和攻击EB病毒感染的B细胞。在I期试验中,接受两种剂量中最高剂量治疗的6名患者在6个月时均显示MS症状至少有部分改善,但接受较小剂量治疗的6名患者中有4名仍出现了临床进展。该公司在最近的欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会(ECTRIMS)年会上分享了这一结果。

众所周知,EB病毒会增加患多发性硬化症(MS)的风险,而且这种病毒在MS患者大脑中的发现率高于健康人。

Atara正在开发两种针对EB病毒的T细胞疗法:ATA190是“自体”的,即来自患者自身T细胞;ATA188是“同种异体”的,这意味着它可以由其他人的供体T细胞进行预制。该公司今年正在启动ATA190的II期试验,并在ECTRIMS上表示,已经完成了ATA188的I期试验。

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▲Atara多发性硬化症EB病毒T细胞研发管线

到目前为止,随着FDA批准诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta这两种治疗血癌的CAR-T细胞(嵌合抗原受体-T细胞)疗法,T细胞疗法目前在肿瘤学领域的影响是最大的。Kymriah和Yescarta的都涉及非常复杂、个体化的治疗过程,需要从患者身上提取T细胞,并对其进行基因工程化设计,使改造后的T细胞能够定向识别和攻击癌症。这些疗法的成功激发了旨在将该技术应用于其他疾病的研究,并通过开发现成的工程化T细胞来简化该技术。

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▲Atara的EB病毒T细胞疗法示意图

早期的ATA188试验主要是为了确定MS中T细胞的安全剂量,但Atara也根据包括疲劳、视力和行走能力在内的七个标准来衡量疗效。Atara希望证明其T细胞疗法可以改进现有的MS药物,这些药物可以抑制导致疾病致残症状的失控B细胞。Atara首席执行官Pascal Touchon在ECTRIMS演讲结束后与分析师举行的电话会议上说,这些传统的MS药物可以减缓MS的进展,但还没有显示出能逆转其症状。

“虽然免疫抑制疗法可能有助于解决导致MS症状的一些分子和细胞功能障碍,但它们可能不会直接针对该疾病的潜在发病机制。” Touchon说,“因此,我们需要一种有可能阻止甚至逆转MS疾病发展的全新疗法。” Touchon在5月份跳槽成为Atara的首席执行官(CEO)之前,曾负责诺华的肿瘤学研究。

在通话中,一位分析师询问,除了接受的T细胞剂量不同外,两组之间是否存在可以解释不同结果的差异。Atara的首席医疗官AJ Joshi博士说,没有人口统计学差异或其他因素会导致服用更高剂量的患者反应更好。

另一位分析师想知道,最终Atara是否会研究比I期试验更高的剂量。Joshi说,这项试验需要证明增加T细胞数量和改善症状之间的直接关系。“我们真的希望有一个很好的理由提高剂量。”

当被问及该公司是否正在利用成像技术来追踪大脑中的T细胞时,Joshi说,这将发生在更大规模的安慰剂对照研究中。Atara计划明年报告I期试验的详细数据,并确定一项随机、双盲、安慰剂对照的第Ib期试验的剂量。

宾西法尼亚大学佩雷尔曼医学院MS部主任Amit Bar-Or在一份声明中说,Atara的早期发现看起来很有希望:“使用多个临床认可的MS量表进行结果分类是一种创新方法,我期待着与我的同事一起推进这项研究,以帮助进展性MS患者,这些患者的治疗选择有限,并且预计会出现持续的临床进展。”


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