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2019-09-17

2019国际艾滋病协会年会(IAS)- ART进展

HIV病毒是艾滋病的元凶祸首,因此抗逆转录病毒治疗(ART)是控制和清除HIV病毒的主要手段。ART的发展也从单药到几种抗病毒疗法的混合-俗称“鸡尾酒”疗法,使艾滋病逐渐变成了一种慢性病。那么,今年IAS上关于ART的进展又会有哪些惊艳表现,我们将逐一和大家分享!

1、Dolutegravir在儿童患者中的药代动力学研究

Dolutegravir(DTG)5mg分散片(DT)体积小,有利于儿童服用。该报告描述了名为Odyssey的一项DTG临床研究(NCT02259127),旨在由WHO推荐的在6-<20kg儿童中DT-DTG药代动力学(PK)研究。

体重6-<10kg、10-<14kg、14-<20kg的儿童分别每天一次接受15、20和25mg剂量DTG治疗(5mg分散片)。在稳态下,在DTG摄入后构建24小时PK曲线(7个样本)。采用UPLC-MS/MS法测定DTG血药浓度,采用phoeniX64法进行非房室分析。

结果与服用50mg DTG薄膜包衣片(FCT)每天一次或一天两次的成人的历史PK参数、以前的Odyssey PK数据和IMPAACTP1093公布的数据进行了比较。

分析包括来自津巴布韦和乌干达的28名儿童(29 PK曲线)。10-<14kg和14-<20kg儿童的PK结果(下表)与接受相同DT剂量的IMPAACTP1093数据相似,GM Ctrough值与ODYSSEY儿童20-<40kg在50mg DTG-FCT和成人50mg DTG-FCT相似。

在14-20kg的儿童中,25 mg DT的暴露量是25 mg FCT的1.8-2倍,与成人DT/FCT的相对生物利用度相似。与IMPAACTP1093的高变异度相比,6-< 10kg儿童对DTG的暴露量更低,8名儿童中有3名观察到Ctrough低于EC90(0.32 mg/L)【1】。

总之,在体重为10-20kg的儿童中,每天一次的DTG DT剂量与成人中的成人DTG剂量和IMPAACTP1093中年长儿童的DTG剂量达到相似的Ctrough。

有些6-<10kg体重儿童的Ctrough水平低于EC90,而PK分布显示出高度的变异性。正在对3-<10kg儿童进行进一步的PK数据收集,并对所有儿童进行安全随访。

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2、MK-8591联合doravirine

MK-8591是第一个开发用于治疗HIV-1感染的核苷逆转录酶易位抑制剂(NRTTI)。Doravirine(DOR)是一种最近被批准的非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)。本研究提供了MK-8591联合DOR 48周的疗效和安全性数据。

这是一项2b期随机,双盲,对照,剂量范围临床试验,评价MK-8591联合DOR的疗效和安全性。在最初的24周内,同样比例的受试者每天服用一次不同剂量MK-8591(0.25 mg、0.75 mg或2.25 mg)加DOR(100 mg)和3TC(300 mg)或DOR/3TC/TDF,与服用安慰剂作对比。

治疗24周后,服用MK-8591并获得HIV-1 RNA<50拷贝/ml的受试者改用MK-8591和DOR两药联合方案。疗效终点包括使用FDA snapshot方法在第48周时HIV-1 RNA小于50拷贝/ml的参与者的总体比例。

病毒学失败(PDVF)定义为抑制后HIV-1 RNA≥50拷贝/ml的反弹或48周时HIV-1 RNA≥50拷贝/ml的无反应。通过不良事件(AE)报告评估安全性。

121名受试者接受了药物治疗,并被纳入分析(平均年龄31岁,92.6%男性,76.0%白人,22%HIV-1 RNA>100000拷贝/ml)。

在第48周,分别有89.7%(26/29)、90.0%(27/30)、77.4%(24/31)的受试者在0.25mg、0.75mg、2.25mg剂量的MK-8591中获得了小于50拷贝/mL的HIV-1 RNA,而在DOR/3TC/TDF中则为83.9%(26/31)。

所有组CD4+T细胞计数从基线到第48周的平均变化相似。两药方案治疗24周,HIV-1 RNA<50拷贝/ml的受试者比例在不同剂量组相似(88.9%-90.0%)。

到第48周,6名受试者达到了PDVF的定义,MK-8591组(4次反弹,1次无反应)为5/90(5.6%),DOR/3TC/TDF组反弹为1/31(3.2%),没有一名受试者的HIV-1 RNA>200份/ml或对研究药物有记录的耐药性。

MK-8591受试者未报告严重的药物相关不良事件。与任何剂量的MK-8591(组合7.8%)相比,DOR/3TC/TDF参与者的药物相关不良事件发生率更高(19.4%)【2】。

总之,在所有治疗组中,相同比例的参与者在第48周达到并保持病毒抑制。MK-8591+DOR无论剂量多少都能耐受。

3、DTG+3TC非劣于TBR

在HIV-1感染的未经ART治疗的成年患者中,DTG+3TC 2-药物方案(2DR)不劣于DTG+TDF/FTC 3药物方案。在较小的研究中已经证明,在ART治疗经历的成年患者中,转换为DTG+3TC的效果和安全性受到3DRs的抑制。

TANGO是一项随机、开放标签、多中心、非劣效性三期研究,评估了TBR治疗6个月以上、HIV-1 RNA<50拷贝/ml、无先前VF和NRTI或INSTI主要耐药突变的HIV-1感染成人每日一次转换为DTG+3TC的有效性和安全性。

受试者随机1:1(按基线第3方分类:PI、NNRTI、INI),切换至DTG+3TC或继续TBR到48周。主要终点:在第48周(FDA snapshot算法)有意向治疗暴露(ITT-E)人群的血浆HIV-1 RNA≥50c/ml的参与者比例。

计划的24周中期分析评估了DTG+3TC的非劣效性,非劣效性(NI)值为4%。次要终点:病毒学抑制(FDA snapshot显示ITT-E人群 HIV-1 RNA<50拷贝/ml),NI为8%。

741名随机/暴露受试者(DTG+3TC:369;TBR:372)证明,在第24周,切换到DTG+3TC并不比继续进行TBR差:snapshot VF:<1% vs. <1%;调整后的差异为-0.5%(95% CI为-1.6%,0.5%)。

血浆中HIV-1 RNA<50 拷贝/ml的比例在两组中都很高且相似,并且表现出非劣性(下表)。零个DTG+3TC和一个TBR参与者(<1%)达到定义的VF,并未观察到耐药性突变。未发现DTG或3TC出现意外的不良事件【3】。

总之,在24周时,HIV-1感染的经ART治疗的成年人中,切换到DTG/3TC FDC并不比继续使用基于TAF的3DR来维持病毒学抑制差。DTG/3TC FDC的安全性与DTG和3TC一致。DTG/3TC 2DR提供了一种新选择,降低了ART暴露,而不会增加VF或抵抗的风险。

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4、DTG+3TC 96周报告

与3种药物治疗方案相比,2种药物治疗方案(2DR)在HIV-1感染患者终身抗逆转录病毒治疗期间有降低累积药物暴露的潜力。

在GEMINI-1和GEMINI-2(NCT02831673/nct02831764)中,第48周DTG+3TC的2DR对未经治疗成人的治疗效果不低于DTG+tenofovir/emtricitabine(TDF/FTC)。

GEMINI 1和2是相同的双盲多中心III期研究。筛选入组标准时,HIV-1 RNA≤500000拷贝/ml的受试者随机1:1(按血浆HIV-1 RNA和CD4+细胞计数分层)接受每日一次的DTG+3TC或DTG+TDF/FTC治疗。

主要终点是48周时血浆HIV-1 RNA<50c/ml的参与者比例(snapshot算法)。该报告提供了来自预先指定的96周二次分析的有效性和安全性数据。估计值和置信区间基于使用Cochran-Mantel-Haenszel权重的分层分析。

714名和719名成人分别在GEMINI- 1&2接受随机分组和治疗。基线时,20%的患者的HIV-1 RNA>100000拷贝/ml,8%的患者的CD4+<200细胞/mm3。96周时,对GEMINI-1&2综合分析(使用10%的非劣效性界限),发现DTG+3TC不低于DTG+TDF/FTC(下表)。

基线HIV-1 RNA>100000拷贝/ml的受试者的应答率较高,两组间的应答率相似。与第48周的结果一致,CD4+<200细胞/mm3的DTG+3TC参与者的反应仍然较低。

在这两项研究中,11名DTG+3TC参与者和7名DTG+TDF/FTC参与者在96周内达到了规定的病毒学退出标准;没有一名参与者出现治疗引起的整合酶链转移抑制剂或NRTI耐药突变。

总的不良事件发生率相似,两组不良事件的发生率均较低。DTG+TDF/FTC报告了更多与药物相关的不良事件。从基线后到96周,骨和肾功能标志物的变化显示DTG+3TC有益性【4】。

总之,在治疗96周时,DTG+3TC仍不劣于DTG+TDF/FTC,没有增加病毒学失败的风险,也没有治疗引起的耐药性。两种方案均耐受性良好;骨转换和肾功能的生物标志物显著偏向DTG+3TC。

结果表明,DTG+3TC具有持久的疗效和效力,进一步支持其作为艾滋病治疗的有力选择。GEMINI-1&2将继续到第148周。

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5、3期临床对比试验

在低收入和中等收入国家,大多数艾滋病患者(PLWH)的治疗方案是使用TDF联合FTC(或3TC)和EFV。在国际指南中推荐使用DTG和TAF,但在撒哈拉以南非洲地区使用这些抗逆转录病毒药物的临床经验有限。在南非,超过10%的患者具有NNRTI耐药性。

该研究在南非进行了一项为期96周的开放标签随机试验,比较了TAF/FTC/DTG、TDF/FTC/DTG和TDF/FTC/EFV。入选标准包括年龄≥12岁,无既往ART>30天,肌酐清除率>60 ml/min(如果<19岁,则>80 ml/min),以及HIV-1 RNA>500拷贝/ml。

妊娠和结核病是排除标准。根据南非治疗指南,没有对基线耐药性进行筛选。主要治疗失败终点为48周的HIV-1 RNA>50拷贝/ml,停药或数据缺失(意向治疗人群,非劣效边缘-10%,显著性水平P=0.017)。本次报告了48周的疗效和安全性数据。

从2017年2月至2018年5月随机抽取1053名PLWH患者:99%为黑人,59%为女性,平均年龄32岁,平均CD4为336细胞/ul。在第48周,TAF/FTC/DTG、TDF/FTC/DTG和TDF/FTC/EFV组中,HIV RNA<50拷贝/ml的受试者比例为83.8%,84.9%和78.6%。

在实际治疗分析中,96%的TAF/FTC/DTG、94%的TDF/FTC/DTG和95%的TDF/FTC/EFV受试者在第48周的HIV RNA<50拷贝/ml。与EFV组相比,两种DTG组均显示出非劣性。超过70%的HIV RNA>50拷贝/ml的受试者在依从性咨询和重新测试后病毒得以再抑制。

总的来说,136/185(74%)的治疗失败是因为停药。不同治疗组的临床不良事件和实验室异常情况相似【5】。

总之,在ADVANCE的研究中,TAF/FTC/DTG和TDF/FTC/DTG与TDF/FTC/EFV相比,显示出非劣性,尽管有NRTI/NNRTI耐药,但三个组的病毒学失败率均较低。TDF/FTC/EFV组的不良事件中止率更高。

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6、ANRS 170 QUATUOR 4/7天维持治疗

间歇性治疗可提高ART的便利性、耐受性和成本。在ANRS 162 4D初步研究中,已经显示了每周4天(4/7天)的抗逆转录病毒维持策略的96%成功率。

目前的研究是为了证明这种策略与7/7天相比,无论是基于PI、NNRTI还是InSTI方案的三联疗法下的控制病毒载量(VI)患者的非劣性。

这是一项开放标签、随机、多中心、非劣性III期试验,评估了与目前的三联ART方案(CAR)相比,一周4天(4/7天)维持治疗的有效性和安全性。

将血浆VL<50 拷贝/ml并持续12个月以上且对CAR无耐药性突变的成人随机分为(1:1)组。主要终点是48周时根据Kaplan-Meier估计的治疗成功率(VL<50 拷贝/ml,无治疗策略修改)。计算Cochran-Mantel-Haenszel治疗差异,根据分层因素进行调整,非劣边际为5%。

从2017年9月7日至2018年1月22日对参与者进行了筛选。在647名随机参与者中,636名被纳入改进的意向治疗分析(每个治疗组318名)。

入组患者中位年龄为49岁(41-55),85%为男性,5.8(3.3-9.6)年VL<50拷贝/ml,中位CD4为689(533-884)细胞/ml;NRTI:56.3% TDF/FTC,16.3% TAF/FTC,27.4% ABC/3TC;第3方分类:6% PI,46% NNRTI,48% InSTI。

在第48周(最后一次患者就诊是2019年4月4日),4/7天组的治疗成功率为95.6%,而CAR组为97.2%(调整后差异为-1.6%,95% CI为-4.5%至1.3%),显示出非劣性。

6名(1.9%)和4名(1.3%)受试者分别在4/7天组和CAR组出现了耐药突变,从而导致病毒学失败。两组间不良事件无差异。4/7天组的eGFR中度改善,为+5.5(-1.2-+13.6)ml/min;CAR组为+1.3(-6.1-+7.5)ml/min,P<0.001【6】。

总之,ANRs 170 QUATUOR随机试验表明,与7/7天方案相比,4/7天维护策略具有非劣性。

7、小结

虽然各种有效的抗病毒治疗已逐渐使艾滋病成为了慢性病,但在治疗的选择性上依然存在着优化的空间。比如5mg的DTG分散片更有利于儿童服用,且安全性良好。MK-8591联合DOR治疗响应率高,且副作用比标准疗法低。

两项DTG+3TG研究不仅证实了两药方案不劣于三药联合,且在96周时依然保持持久的疗效。对比三种不同的药物组合,能为患者选择最佳的治疗方式。最后,ANRs 170 QUATUOR的4/7天方案不劣于7/7天方案,可以减少药物的使用和降低副作用。所有这些新的临床试验都能为患者提供更多的HIV治疗选择。



参考文献:

【1】H. Waalewijn, P.D.J. Bollen, C. Moore, A. Kekitiinwa, P. Amuge, H. Mujuru, E. Chidziva, V. Musiime, E. Kaudha, A. Lugemwa, S. Makumbi, A. Violari, E. Variava, S. Ali, C. Giaquinto, P. Rojo, A. Colbers, D. Gibb, D. Ford, A. Turkova, D. Burger. Pharmacokinetics of dolutegravir 5mg dispersible tablets in children weighing 6 to < 20kg dosed using WHO weight bands.

【2】J.-M. Molina, Y. Yazdanpanah, A. Afani Saud, C. Bettacchi, C. Chahin Anania, E. DeJesus, S.O. Klopfer, K. Eves, A. Grandhi, M.N. Robertson, C. Hwang, G. Hanna, P. Sklar. MK-8591 at doses of 0.25 to 2.25 mg QD, in combination with doravirine establishes and maintains viral suppression through 48 weeks in treatment-naïve adults with HIV-1 infection.

【3】J. van Wyk, F. Ajana, F. Bisshop, S. De Wit, Y. Osiyemi, J. Portilla, J.-P. Routy, C. Wyen, M. Ait-Khaled, M. Nascimento, K. Pappa, R. Wang, J. Wright, A.-R. Tenorio, B. Wynne, M. Aboud, M. Gartland, K. Smith. Switching to DTG+3TC fixed dose combination (FDC) is non-inferior to continuing a TAF-based regimen (TBR) in maintaining virologic suppression through 24 weeks (TANGO Study).

【4】P. Cahn, J. Sierra Madero2, J. Arribas3, A. Antinori4, R. Ortiz5, A. Clarke6,7, C.-C. Hung8, J. Rockstroh9, P.-M. Girard10, J. Sievers11, C. Man12, R. Urbaityte13, M. Underwood12, A. Tenorio12, K. Pappa12, B. Wynne12, M. Gartland12, M. Aboud11, J. van Wyk11, K. Smith12.

【5】W.F. Venter, M. Moorhouse, S. Sokhela, L. Fairlee, N. Mashabane, M. Masenya, A. Qavi, P. Clayden, E. Abrams, B. Simmons, A. Hill. The ADVANCE trial: Phase 3, randomized comparison of TAF/FTC/DTG, TDF/FTC/DTG or TDF/FTC/EFV for first-line treatment of HIV-1 infection.

【6】R. Landman, P. De Truchis, L. Assoumou, S. Lambert, K. Amat, J. Bellet, B. Lefebvre, C. Allavena, C. Katlama, Y. Yazdanpanah, J.-M. Molina, A. Gelley, S. Gibowski, J.-C. Alvarez, L. Morand-Joubert, D. Costagliola, P.-M. Girard. ANRS 170 QUATUOR 4/7 days maintenance strategy in antiretroviral treated adults with HIV-1 infection: an open randomised parallel non-inferiority phase III trial.



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