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2019-09-11

美柏头条 | 脱靶率远低于CRISPR的开创性基因编辑疗法!Kleiner、谷歌助力初创公司Trucode

本期编辑 | 双

1、脱靶率远低于CRISPR的创新基因编辑疗法!Kleiner、谷歌助力初创公司Trucode

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▲Trucode CEO Marshall Fordyce 图源 :Trucode官网

美国时间9月10日,基因编辑初创公司Trucode Gene Repair官网宣布,获得风险基金Kleiner Perkins和谷歌风投(GV)3400万美元的融资。Trucode将利用这笔资金来开发基因编辑资产,用于纠正镰状细胞病和囊性纤维化等疾病背后的突变。

这家初创公司是建立在耶鲁大学教授PeterGlazer, Mark Saltzman 和Marie Egan的工作基础上的;他们的研究表明,合成肽核酸(PNA)低聚物和供体DNA可以在动物模型中纠正基因突变。当PNA与靶点基因结合时,就会产生一个三股螺旋。人体的基因修复系统能够识别出第三条PNA链不在合适的位置,并将其移除,留下供体DNA并整合到体内。

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▲Trucode公司的合成肽核酸(PNA)低聚物和供体DNA基因编辑模型 图源:Trucode官网

Marshall Fordyce以前是吉利德的员工,他在Kleiner作为一名企业家顾问工作时,发现了这种疗法的潜力,随后他与Kleiner的前合伙人Beth Seidenberg成立了Trucode。

在Fordyce的领导下,Trucode正在致力于实现这一颇具潜力的基因编辑疗法。3400万美元的资金将使Trucode能够探索该疗法提供的一系列发现阶段候选药物的同时,将候选药物上升到新药临床试验(IND)-授权研究的水平。

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▲Trucode研发管线图源:Trucode官网

Trucode在镰状细胞病方面进展地很深入,有望通过优化将一个核心项目升级到IND授权研究阶段;囊性纤维化项目正在进入核心项目优化阶段;而大量的其他机会,包括血液、肝脏、心脏和神经系统疾病,又回到了发现阶段。

其他多家公司也在寻求解决Trucode相中的许多相同疾病的遗传原因。与竞争对手相比,Trucode更适合治疗这些疾病的赌注在于——其开创性基因编辑方法。

“PNA和供体DNA的一大优点是,脱靶的几率远低于最著名的基因编辑工具CRISPR。另一个优点是它们可以通过简单的静脉注射纳米颗粒在体内给药。你不必把细胞从体内取出,因为纳米颗粒提供了一种非常有效和安全的递送方法。”耶鲁大学的Glazer去年告诉美国国立卫生研究所(NIH)。

这些明显的优势与Trucode靶向的一些疾病特别相关。例如,在囊性纤维化中,目标的肺细胞需要在体内进行治疗,不像血液疾病中的血细胞很容易被提取并接受体外治疗。

2、WCLC:罗氏Tecentriq在鳞状NSCLC中败给默克Keytruda,原因竞是对照组擅用了其他免疫疗法? 

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罗氏一直希望其Tecentriq证明能够延长鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生命,这有助于罗氏与默克的Keytruda竞争,但这不是靠运气就能做到的。

在2019年世界肺癌大会(WCLC)上,这家瑞士制药公司周二公布的结果显示,在延长初治鳞状NSCLC患者生命方面,旗下Tecentriq联合化疗组未能超过单独化疗组(中位总生存期14.2个月对13.5个月)。

这一消息并没有让SVB Leerink的分析师感到震惊,他们在给客户的一份报告中写道,他们“对这项研究的期望很低,因为该方案未能在过渡期证明总生存率(OS)的益处”。在去年的美国临床肿瘤学学会(ASCO)年会上,这家制药巨头显示,与单纯化疗相比,Tecentriq联合化疗组降低了29%的疾病恶化或死亡风险,但它没有足够成熟的数据显示总生存率益处。

尽管如此,罗氏仍抱有希望。 “当统计数据被绘制出来时,你可以清楚地看到两组生存率开始出现差距的趋势。” 当时,罗氏基因技术部门的副总裁兼癌症免疫治疗开发全球主管Dan Chen说,“Tecentriq已经在不同组织学类型的肺癌中积累积极证据。”

不过,默克公司在同一个周末公布了自己的总生存率,显示Keytruda+化疗联合方案可以将死亡风险降低36%。而随着Tecentriq最近的表现,新泽西制药公司的明星抗癌药——Keytruda “仍然没有受到挑战”, SVB Leerink的分析师Daina Graybosch写道。

Graybosch确实承认,Keytruda和其他免疫疗法可能实际上损害了罗氏公司获胜的机会:“43%的对照组患者继续接受其他公司的免疫疗法,这可能是Tecentriq失败的原因之一。”

她写道:“这对今天在非小细胞肺癌一线治疗中进行的所有试验来说都是一个挑战,并强调这就是为什么新疗法难以实现领头羊Keytruda所显示出的同等益处。”

鳞状NSCLC市场并不是唯一一个Tecentriq目前落后于Keytruda的市场。它在非鳞状NSCLC市场,在FDA批准进程上同样落后于Keytruda的单药治疗以及化疗联合治疗。

但罗氏似乎已经找出了有利于竞争的差异点。罗氏的策略“看起来是专注于特殊亚群,即那些有肝转移以及驱动基因突变的亚群。”Graybosch指出。在这些领域,罗氏可以使用其FDA批准的联合疗法,包括抗VEGF疗法安维汀(Avastin);罗氏在这两组试验中都看到了生存益处。

“我们预计罗氏医务部门将继续利用这些发现,在一线非鳞状NSCLC患者中将Tecentriq 与Keytruda+化疗联合方案进行比较,后者在肝转移亚群中没有显示出特定的益处,也没有在KEYNOTE-189中纳入驱动突变患者。” Graybosch说。

3、喷一喷就能拯救重度抑郁症患者生命!强生Spravato III期试验获胜,但医生和支付方会买单吗?

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▲强生重度抑郁症鼻腔喷雾疗法Spravato (esketamine)

强生公司正试图用其氯胺酮衍生物Spravato(esketamine)来改变抗抑郁药市场,尽管它有严格的剂量要求和高昂的标价。Spravato治疗重度抑郁症患者的新数据可能会有帮助,但医生和支付方会愿意买单吗?

近日,根据强生两项III期ASPIRE临床试验,与安慰剂+综合标准治疗组相比,鼻喷剂Spravato联合综合标准治疗可使有强烈自杀意念的重度抑郁障碍(MDD)患者的主要症状显著减少。

强生说,根据蒙哥马利-斯伯格抑郁评定量表(MADRS),接受Spravato治疗的患者的症状明显低于安慰剂组,达到了研究的主要终点。关于次要终点——在首次给药后24小时使用修订的自杀严重程度临床总体印象量表(CGI-SS-R)评估,Spravato没有显示出显著的优势。

ASPIRE试验是第一个针对有强烈自杀意念的MDD患者的研究,主要是因为这些患者处于异常高的风险——85%的患者被医生评定为“中度或重度自杀风险”,必须接受住院治疗,并在参与试验前必须接受标准抗抑郁方案治疗。

“当设计涉及已住院高危患者的试验,我们面临不少方法学上的挑战,一不下心就可能出现数据偏移。当你在标准治疗基础之上设计一个试验时,更难分辨出治疗效果。”据强生研发部临床研究高级主管、ASPIRE临床试验领导者CarlaCanuso称,“此外,没有多少自杀的衡量标准或量表可以衡量随时变化的自杀意念。因此,在方法上存在着非常独特的挑战,导致这一领域缺乏研究。”

最新的试验结果有助于缓解医生对Spravato的担忧,这是一种只能在医生监管下给药的鼻喷雾剂。一个主要的政府付款人已经建议,即使在特朗普总统的直接支持下,也只能有限地使用它。

今年6月,美国退伍军人事务部(VA)建议Spravato只能在其他抗抑郁药失败后使用。这一建议直接反驳了特朗普赞同该药的优惠待遇,甚至提议强生和弗吉尼亚州进行价格谈判。但VA在很大程度上还是遵循了FDA的建议,FDA批准Spravato只用于已经在另外两种抗抑郁药上失败的MDD患者。

此次强有力的试验数据并不能给Spravato很快进入主流市场增加太多希望,但强生研发部门的esketamine化合物开发负责人David Hough表示,新数据以及与以往研究相当的安全性数据,将有助于强生在医生那一方赢得机会。

“我们有一个针对抑郁大发作的非常强有力的数据证据。“大多数不良事件与给药有关,它们是暂时性的,给药后一两个小时内就会消失。我认为Spravato没有严重的安全问题。” David Hough表示。

不过,定价可能仍然是个问题。5月初,美国成本监管机构-临床与经济评论研究所(ICER)因Spravato每年32400美元的高昂标价拒绝推荐使用。ICER表示,强生需要将售价下调25%~52%才能被认为具有成本效益。

一周后,强生公司对这一建议进行了回击,认为Spravato联合口服抗抑郁药可能比口服治疗加安慰剂的每位患者少花费20000美元。但今年6月,ICER拒绝放弃最初的建议。

“尽管遇到了这些麻烦,强生与支付方的关系仍在蓬勃发展,Spravato的市场拓展增长速度“超出了我们的预期。” Hough说,“该药在美国拥有850家经认证的治疗中心。”


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