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2019-09-06

美柏头条 |《Science》:新肿瘤免疫疗法“DNA回路”的 “石头剪刀布”稳定器,提供完美三角制衡…

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1、《Science》:新肿瘤免疫疗法“DNA回路”的 “石头剪刀布”稳定器

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细菌可以成为表达和递送抗癌药物的有用工具,因为它们可以被修饰以携带非天然DNA,并且可以在肿瘤部位定植。然而,由于进化选择驱动的突变,这些系统往往很快停止工作。

近日,加州大学圣地亚哥分校(UCSD)的生物工程师开发了一种“石头剪刀布(RPS)”三角菌株制衡系统来延长“DNA 回路”的寿命,使携带它们的细菌能够产生长时间的抗癌有效载荷。

RPS系统没有使用单一菌株,而是使用三个工程化大肠杆菌亚群,每个亚群都可以替代其他亚群。该系统降低了细菌的基因突变率,因此能够保持药物生产回路的稳定运行。研究人员在《科学》杂志上报道说,这使得癌症精准联合疗法的有效递送成为可能。

▲“DNA回路”稳定器——“石头剪刀布”(RPS)系统示意图 图源:10.1126/science.aaw0542

Jeff Hasty博士和UCSD的同事与马萨诸塞州卫生研究所的研究人员合作,他们先前开发了一种带有“自杀”DNA回路的合成生物学结构。“自杀”DNA回路允许细菌菌落在生长到一定大小时自毁,然后在肿瘤环境中释放治疗有效载荷。当一些存活的细菌再生时,这个循环得以继续。通过限制细菌数量,科学家们得以减少药物对健康组织的影响。但由于突变,回路最终失去了功能。

而在这次研究中,科学家们在一个“石头剪刀布”的动态系统中引入了三种大肠杆菌菌株,其中“石头”菌株可以杀死“剪刀”菌株,但“石头”菌株会被“纸”菌株杀死。因为每一个菌株都可以被相应的菌株杀死,所以一个发生突变的DNA回路可以被另一个菌株所代替,这样科学家就可以在不中断DNA回路功能的情况下对这个过程进行外部控制。

“之前一旦你失去了DNA回路的功能,除了重新开始,别无选择。” 此前,该研究的第一作者、UCSD博士候选人Michael Liao在一份声明中说,“我们的工作表明,不仅在理论上,而且在实践中,还有另一条前进的道路。我们已经证明了阻止DNA回路突变是可能的。我们找到了一种方法,让突变时钟一直按复位键。”

Hasty和他的两位合作者共同创立了一家名为GenCirq的公司,该公司希望将他们的研究成果应用到临床。

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▲GenCirq的同步裂解回路(SLC)示意图 图源:GenCirq官网

其他研究小组也曾探讨过DNA回路在肿瘤学中的应用。一年前,麻省理工学院(MIT)的一个研究小组建立了一个单链RNA,它携带了治疗性和RNA结合蛋白的遗传信息。RNA结合蛋作为基因转录的开关,可以被小分子药物控制。

Senti Bio的联合创始人Timothy Lu和麻省理工学院的同事借用了一种被称为“与门”(AND gate)的电子概念,用于DNA回路,这种回路允许只有当两种癌症生物标记物存在时,治疗才能启动。

Hasty的研究小组认为,这种DNA回路的方法可能不仅仅适用于三种菌株系统。研究人员认为,更多的微生物可以被改造生产不同的药物,有可能提供治疗癌症的精确联合疗法。

科学家们现在正在寻求对RPS系统进行优化,以便进行进一步的测试。他们认为,如果成功,它可以应用于许多领域,包括癌症治疗、生物修复和生物制品生产。

2、诺华8.4亿美元收购IFM子公司cGAS/STING抑制剂管线

5个月前,诺华斥资3.1亿美元收购生物制药初创公司IFMTherapeutics专注于炎症反应的NLRP3抑制剂管线;如今,诺华又有新一步大动作了。这一次,诺华正与IFM Due合作,IFM Due是IFMTherapeutics创建的子公司,旨在开发针对cGAS 和STING路径的治疗方法,其独家收购权价值高达8.4亿美元。

根据协议,诺华将支付“固定费用”,以支付IFMDue的两个项目的研发费用:一个是围绕STING小分子拮抗剂,另一个则围绕cGAS小分子抑制剂。

虽然IFM Therapeutics没有透露诺华将交付多少现金,但该公司负责业务发展、运营和战略的副总裁Lina Gugucheva表示,这笔资金“相当于本该进行的A轮融资”,将被用于STING项目的新药临床试验(IND)申报。IFM Therapeutics计划争取在2021年使STING项目进入临床试验阶段。

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▲IFM Therapeutics 首席执行官Gary Glick  图源:IFM

靶向cGAS/STING路径——环鸟苷酸-腺苷酸合成酶cGAS能催化合成环鸟苷酸-腺苷酸,激活干扰素基因刺激蛋白STING,进而引起一系列下游分子激活,最终诱导产生1型干扰素IFN,这并不是一个全新的想法。“但其他人已经尝试了很多次,但还不能从小分子方面取得任何进展。”IFM Therapeutics 首席执行官Gary Glick博士在一次采访中表示。

cGAS/STING路径是先天免疫系统的一部分,当DNA在细胞内的胞浆中而不是在细胞核中时,它就可以发挥作用。这个“危险信号”触发干扰素和其他促进炎症的细胞因子的产生。IFM Due正致力于开发药物来抑制这些蛋白质的过度产生,这种方法有望应用于多种疾病。

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▲IFM Therapeutics研发管线  图源:IFM Therapeutics官网

Glick无法明确IFM Due应该关注哪些疾病,但他说,潜在的目标疾病分可为两类:一类是由STING基因突变引起的疾病,另一类是“与该路径密切相关的较常见疾病”。

Glick说:“我们采取了双管齐下的策略,我们将首先根据遗传学进行概念验证(POC),然后再转向其他有很大希望的适应症。”

IFM Therapeutics研发负责人Martin Seidel博士补充说,当涉及到后一类疾病时,IFM Due将掌握遗传学和生物标记技术,以便能够选择合适的患者群体进行药物研发。

当今年2月IFM Therapeutics宣布成立子公司IFM Due时,并没有透露该子公司将投入多少资金。事实证明,该公司一直在进行A轮融资,当时一些制药合伙人正主动送上门来。管理层认为,对每个人来说,提前达成协议是最好的出路,而这时候诺华就恰到好处地出现了。

为了避免你认为IFM Therapeutics已经成为诺华的孵化器,Glick澄清:诺华成为IFM Due的合作伙伴和潜在买家“完全是巧合”。刚开始的时候,我不认为一定是诺华。我很惊讶结果是这样的,不过也很高兴是这样的结果。”

3、“O”药多形性胶质母细胞瘤III期试验第三次折戟

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针对世界上最致命、最难治疗的癌症之一,百时美施贵宝(BMS)再次空手而归。

美国时间9月5日,BMS官网宣布,Checkmate-548III期试验显示,旗下肿瘤免疫检查点抑制剂(ICI)明星药——PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)联合标准治疗,未能显著降低新诊断的MGMT甲基化多形性胶质母细胞瘤(GBM)患者病情恶化或死亡的风险。这是Opdivo在GBM试验中的第三次失败。

但是,虽然Opdivo联合标准放化疗方案并不能改善无进展生存期(PFS),但试验将继续观察Opdivo是否能延长生命。众所周知,肿瘤药物在延缓疾病进展方面存在不足,但却最终可能有助于患者延长寿命,总生存率(OS)被认为是癌症试验的金标准终点。

当然,BMS并不是唯一一家发现胶质母细胞瘤是一个难以攻克的难题的公司。BMS指出,自2005年以来,FDA还没有批准一个旨在提高新诊断GBM患者生存率的实验性药物,GBM患者的5年生存率还不到5%。

在一份声明中,BMS肿瘤学发展负责人、医学博士Fouad Namouni称,GBM是一种“非常具有侵袭性和难以治疗的疾病”。

5月份公布的Opdivo针对GBM的III临床试验就显示,Opdivo联合放疗治疗新诊断的GBM患者未能超过标准化疗+放疗组。而早在2017年4月的另一项试验也显示,在帮助首次复发GBM患者延长寿命方面,Opdivo比不上罗氏的安维汀。

与此同时,BMS在扩大Opdivo在其他癌种的适应症方面也不太顺利。今年6月,Opdivo在针对肝癌早期治疗的关键试验中失败,在备受关注的“初治肺癌”领域也同样以失败告终。


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