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2019-09-03

siRNA疗法inclisiran可使坏胆固醇安全降低54%;激素疗法或迫使乳腺癌细胞进入“休眠模式”…

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1、The Medicines Company半年一针的siRNA疗法inclisiran可使坏胆固醇水平安全降低54%

8月26日,位于美国新泽西的生物制药公司The Medicines Company宣布,其研究性降胆固醇疗法inclisiran,已达到III期ORION-11试验的主要终点。与安进的瑞百安/依洛尤单抗(Repatha/evolocumab) 和再生元/赛诺菲的Praluent/alirocumab药物机制一样,inclisiran旨在减少PCSK9的产生,以帮助清除血液中的坏胆固醇。但与Repatha 和Praluent这类抗体药物不同的是,inclisiran使用小分子干扰RNA(siRNA)靶向PCSK9,且只需半年一针。

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▲Inclisiran药理机制   图源:Diseases. 2018 Sep; 6(3): 63.

9月2号,The Medicines Company在欧洲心脏病学会(ESC)大会上公布了详细数据。

研究共纳入1617名他汀类最大耐受剂量无效患者,inclisiran可使坏胆固醇水平降低54%,这一结果与市场上现有的PCSK9抑制剂——Repatha、Praluent在各自关键试验中显示的50%以上的统计数据相当。

不过分析人士更关注的是inclisiran的安全性,因为它使用了一个最近与肝毒性相关的Alnlym药物递送平台。现在,面对新的III期Orion-11试验结果,这两家公司的投资者很可能都已经打消了疑虑。

Inclisiran在临床试验的早期阶段就清晰地显示了不错的安全性,“但是现在我们可以确认,基于足够大的研究规模——1617例受试者,inclisiran是非常安全的,而且不存在肝功能或肾功能的问题”,The Medicines Company的首席执行官马Mark Timney说。

在安慰剂组和inclisiran组之间,两组肝酶的变化相似:谷丙转氨酶(ALT)为0.5%对0.5%,谷草转氨酶(AST)为0.5%对0.2%。据The Medicines Company报道,肾功能方面,两组血浆肌酐增加分别为3.9%对2.5%。总的来说,两组患者在治疗过程中出现严重不良事件的比例都在22%左右,而且在类别上也没有显著差异,The Medicines Company的首席研发官Peter Wijingaard说。

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降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(坏胆固醇)的能力当然很重要,因为高水平的LDL胆固醇与心血管疾病的高风险有着长期的联系。但是改善心血管结局更为重要,尤其是因为Praluent和 Repatha都证明可以降低心脏病风险。

Inclisiran有一些早期的支持数据。在目前的试验中,研究者注意到安慰剂组和inclisiran组在心脏病发作率(2.7%对1.2%)和中风发作率(1.0%对0.2%)方面有统计学上的显著差异。

“这项试验并不是专门设计用于证明inclisiran的心血管益处。但是这些数据对Orion-4试验无疑会是一个利好征象,Orion-4试验将在2024年前后公布,考虑到PCSK9领域的历史性试验证据,Orion-4试验的结果有望符合公司对incisiran的预期”,Wijingaard说。

尽管没有结果数据,但The MedicinesCompany还是非常看好inclisiran的前景。“公司的市场调查显示,(医生和病人)不会等到我们有结果数据才考虑使用inclisiran”,Timney说:“LDL胆固醇降低是结果改善的重要标志,我们听到类似‘我们没有等待降脂药Crestor (rosuvastatin calcium)的结果数据,为什么非要等待inclisiran的结果数据?’的评论”。

考虑到支付方的限制,最近一个更相关的比较是Repatha和 Praluent:即使在大幅降价之后,它们仍然面临一些授权障碍。但The Medicines Company认为,与Repatha 和 Praluent每两周或每月一次的给药频率相比,inclisiran一年两次的给药频率可以给它带来市场优势。

“除了给药便利性之外,inclisiran是由医护人员注射给药的,可以大大增加治疗依从性。要知道,多达三分之二的患者在一年后不能坚持经证实的一线降胆固醇治疗”,Timney补充道。

Orion-11试验的受试对象为美国以外的动脉粥样硬化性心血管疾病患者,且是inclisiran的第一个III期试验结果。针对家族性高胆固醇血症的Orion-9试验和主要针对美国患者的Orion-10试验,预计今年晚些时候会报告数据。基于这三项试验提供的临床证据, The Medicines Company计划分别在年底前和2020年初向FDA和EMA提交inclisiran的新药申请。

“为了准备新药申请,TheMedicines Company已经开始了商业化前的运作,这体现了‘与大型制药公司相当水平的稳健性’”,Timney说,他的履历还包括在默克公司担任过美国制药首席执行官和在普渡制药担任首席执行官。

Timney说,The Medicines Company已经有了一个医疗科学联络小组,并在支付方安排了客户主管。

正如安进、再生元和赛诺菲所了解到的,定价和支付方的支持可能成为决定药物成功与否的一个重要因素,这就是为什么他们最近将Repatha和Repatha的价格降低了60%。Timney不愿透露其定价策略的细节,但表示,与其他降脂疗法相比,inclisiran在市场上的定位将“非常不同”,因为它“提供了截然不同的价值主张”。

2、《自然·通讯》:激素疗法或迫使乳腺癌细胞进入“休眠模式”,多年后再卷土重来

伦敦帝国理工学院的科学家们在实验室研究了一组被称为激素疗法的乳腺癌药物,他们的研究有望为寻找使癌细胞休眠更长时间的方法开辟新途径,甚至可能找到了唤醒并杀死癌细胞的潜在方法。研究于9月2日发表于《自然·通讯》杂志。

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“长期以来,科学家们一直在争论乳腺癌激素疗法的作用机制——是直接杀死乳腺癌细胞,还是使乳腺癌细胞进入休眠状态?”,研究的通讯作者、帝国理工学院外科和癌症部门的Luca Magnani博士说:“这是一个重要的问题,因为大多数乳腺癌患者都会接受激素疗法。我们的研究结果表明,激素疗法可能会杀死一部分癌细胞,并将另一部分癌细胞转换成休眠状态。如果我们能解开这些休眠癌细胞的秘密,我们也许就能找到一种防止癌症复发的新方法——要么将这些癌细胞保持在永久休眠状态,要么唤醒它们并杀死它们。”

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▲红色代表“休眠期”的癌细胞,绿色代表“活跃”的癌细胞 图源:伦敦帝国理工学院

在这项由英国癌症研究所和英国国立健康研究所(NIHR)-帝国生物医学研究中心资助的研究中,研究小组在实验室中利用单细胞转录组学研究了大约5万个人类乳腺癌单细胞,发现用激素疗法治疗这些癌细胞,会使一小部分癌细胞进入休眠状态。

研究小组说,这些“休眠期癌细胞”还可能提供一些线索,解释为什么一些乳腺癌细胞对治疗产生耐药性,导致抗癌药物失效、癌症复发。

激素疗法被用来治疗一种叫做雌激素受体阳性的乳腺癌,占所有乳腺癌的70%以上,由雌激素所驱动。

这类雌激素受体阳性乳腺癌通常由手术切除肿瘤,然后进行针对性的激素疗法——通常是芳香化酶抑制剂或选择性雌激素受体调节剂(SERM)他莫昔芬。

然而,大约30%接受激素疗法的乳腺癌患者最终会面临癌症复发——有时甚至在治疗后的20年。这种复发的癌症通常是转移性的,这意味着它已经扩散到全身,通常对药物有耐药性。

该研究小组先前的研究已经调查了乳腺癌细胞为什么对激素疗法产生耐药性,研究结果表明,癌细胞可以自己制造“燃料”,使他们避免因癌症治疗而“挨饿”。

“此次的新研究为乳腺癌激素疗法耐药谜团提供了新的线索”,同样也是来自外科和癌症部门的研究合著者Iros Barozzi博士解释说:“这些休眠期细胞似乎是癌细胞对激素疗法产生耐药性的中间阶段;事实上,激素疗法可能会触发癌细胞进入这种休眠状态。”

“我们的实验还表明,这些休眠期的癌细胞更有可能在身体周围扩散。然后,它们会在身体其他器官中被再次“唤醒,并引发继发性癌症。然而,我们仍然不知道这些癌细胞是如何将自己转换成休眠模式的——以及导致它们醒来的诱因什么。这些问题需要进一步研究”,该研究的第一作者、帝国理工大学的Sung Pil Hong博士解释说:研究小组补充说,激素疗法仍然是治疗乳腺癌最有效的疗法之一,进一步的临床研究将探索在最初的癌症治疗后,是否坚持更长期地服用激素疗法可以防止癌细胞从休眠状态中醒来。

英国癌症研究所的Rachel Shaw博士说:“尽管乳腺癌的治疗通常是成功的,但一些女性的癌症复发往往会带来较差的预后。弄清楚乳腺癌为什么有时会复发,对于我们发展更好的治疗和防止这种复发的发生是至关重要的。这项研究启示了一条新的研究思路——针对激素疗法结束几年后可能会再次苏醒的“休眠期”癌细胞。”

3、印度Biocon胰岛素仿制药Semglee因生产质量问题暂未通过FDA批准

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两周前,当印度最大的生物制药公司必奥康(Biocon)在马来西亚的胰岛素生产工厂赢得欧盟的批准时,听起来该公司已经走上了高质量之路。但是,对于FDA来说,这个质量提升显然还不够。关于Biocon与全球仿制药巨头迈兰(Mylan)一起研发的赛诺菲甘精胰岛素Lantus的仿制药——Semglee的新药申请(NDA),FDA已经发布了第二封完整回应函(CRL)。

Biocon在上周末宣布,FDA已经向Mylan发布了CRL,表示需要“等待完成”Biocon在马来西亚的胰岛素生产工厂的进一步质量改善。考虑到FDA在6月份的预批准检查中统计了这三个胰岛素生产工厂的十几个问题,这并不令人惊讶。

“CRL没有发现任何严重的科学问题”, Biocon在官网中宣称:“我们仍然对我们的生产程序质量充满信心,并且我们不认为该CRL对我们的甘精胰岛素在美国商业上市的时间会有任何影响。”

整个事件对Biocon和Mylan来说可谓是情景再现:在先前的预批准检查之后,他们在2018年6月就收到过一封CRL。信中,FDA要求获得更多的临床数据,以支持在马来西亚工厂而不是在印度班加罗尔工厂生产胰岛素注射器的申请(当然班加罗尔工厂也有不少问题)。

Biocon和Mylan研发的甘精胰岛素仿制药Semglee已经在欧洲获得了批准,并已在英国上市,但它在欧洲市场上要面临来自礼来和默克的仿制药的竞争。

虽然Semglee在美国获批的进一步推迟对Biocon和Mylan来说是一个挫折,但对赛诺菲来说并不意味着什么。这是因为赛诺菲最畅销的全球首个长效胰岛素类似物Lantus的销售已经受到了严重的侵蚀,主要来自礼来和勃林格殷格翰集团于2016年在美国上市的Lantus生物仿制药Basaglar的低价折扣冲击。

2018年,Lantus的销售额下降了19%,跌倒39.5亿欧元;而今年上半年又下降了16.7%,仅为15亿欧元。


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