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2019-09-15

美柏头条 | 旧酒新瓶:诺华抗癌药Arzerra多发性硬化症试验优于赛诺菲Aubagio,每月只需一针…

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1、诺华抗癌药Arzerra多发性硬化症试验优于赛诺菲Aubagio,每月只需一针


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2015年,诺华与葛兰素史克(GSK)完成价值220亿美元的资产置换交易,其中诺华以160亿美元收购了GSK的肿瘤业务, Arzerra便是该笔交易中的一部分。在过去四年中,诺华花费了大量时间精力,努力使Arzerra获得成功。虽然它在慢性淋巴细胞白血病(CLL)领域的运气一直不好,但诺华还是希望新的III期试验数据能有助于Arzerra开拓一个新的市场:多发性硬化症(MS)。

上周五(8月30日)诺华官网宣布,针对复发型MS成人患者的两个头对头III期试验——ASCLEPIOS I 和II均显示,全人源B细胞CD20单抗Arzerra (ofatumumab或OMB157)优于赛诺菲的MS药物Aubagio(teriflunomide)。试验共纳入1882名复发型MS成人患者,随机接受每月皮下注射Arzerra 20mg,或每天口服一片Aubagio 14mg。结果显示,Arzerra可使复发型MS成人患者的年复发率(ARR)显著降低。

诺华计划在9月11–13日的第35届欧洲多发性硬化治疗与研究委员会(ECTRIMS)年会上发布完整的数据,并在今年年底向药品监管机构就Arzerra在MS的适应症提交审批。

如果诺华的Arzerra在MS这一适应症上获批,这将意味着Arzerra将迎来重大转机。Arzerra从来没有在CLL领域形成真正的竞争力,因为在诺华公司从GSK 收购Arzerra后不久,该药就开始面临来自强生和艾伯维的Imbruvica的竞争。当Arzerra陷入困境时,Imbruvica (ibrutinib,依鲁替尼)——全球首个布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)不可逆抑制剂,则成长为年销量高达40亿美元的畅销药。

2018年1月,诺华和合作伙伴Genmab停止在美国以外地区销售Arzerra,理由是缺乏市场竞争力。强生和艾伯维还进行了头对头试验,结果显示Imbruvica在CLL中的响应率和生存率均优于Arzerra。

但诺华一直对Arzerra在MS领域的潜力抱有希望。在达成对GSK肿瘤业务的收购交易的几个月后,诺华又花了10亿美元获得了Arzerra在MS领域的完全授权。这在当时被视为一个明智的赌注,因为诺华的Gilenya(fingolimod,芬戈莫德)是旗下最畅销的MS药品,年销售额达到33亿美元,Gilenya预计最快将在今年面对来自仿制药的竞争。注:Gilenya是一种神经鞘氨醇1-磷酸(S1P)受体调节剂,是获批用于MS治疗的首个口服疾病修饰疗法(DMT)。

不过,到目前为止,诺华已经设法推迟了来自Gilenya仿制药的冲击。今年6月,美国特拉华州的一名地区法官颁布了一项临时禁令,禁止几家仿制药商推出他们的低成本版“Gilenya”。

不过幸运的是,诺华并没有把所有希望都寄托在Gilenya 和 Arzerra身上。今年3月,FDA批准了诺华公司的新一代、选择性S1P受体调节剂Mayzent(siponimod),这是首款治疗继发性进行性多发性硬化症(SPMS)的口服药。尽管诺华在帮助医生如何识别SPMS这种特殊适应症方面将面临挑战,但分析人士预计,Mayzent有很大潜力发展为一款畅销药。

背景知识链接  多发性硬化症(MS)通过炎症和组织损伤破坏大脑、视神经和脊髓的正常功能,影响全球约230万人。该病通常分为三种类型:复发-缓解型多发性硬化症(RRMS)、继发进展型多发性硬化症(SPMS,通常定义为认知和身体变化以及残疾的整体积累)、原发进展型多发性硬化症(PPMS)。约85%的患者最初出现复发类型的多发性硬化症。


2、阿斯利康分拆公司Viela IPO获1.5亿美元,将与亚力兄制药争夺视神经脊髓炎谱系障碍市场

近日,阿斯利康独立出的分拆公司——临床阶段生物技术公司Viela Bio已申请在首次公开募股(IPO)中筹集1.5亿美元。在Viela Bio与亚力兄制药(Alexion Pharmaceuticals)和罗氏争夺视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)市场的背景下,此次上市将为其研发抗CD19抗体inebilizumab/ MEDI-551提供资金支持。


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▲抗CD19抗体inebilizumab/ MEDI-551药理机制 图源:Viela Bio官网

去年早些时候,Viela Bio从阿斯利康独立出来,拥有6项资产和2.5亿美元。今年1月,Viela Bio称,Inebilizumab针对NMOSD(一种罕见的导致失明和瘫痪的疾病)的一项关键试验达到了主要终点。Viela Bio八月早些时候向FDA提交了Inebilizumab在NMOSD领域的生物制品许可(BLA),希望能在明年上半年开始在美国销售该药。

Viela Bio在今年6月份的B轮融资中获得了7500万美元,据统计,Viela Bio在银行的存款接近1.9亿美元。但Viela Bio希望从公众投资者那里增加约1.5亿美元,使其能够与NMOSD市场的更大竞争对手一步一步地竞争。

早在今年六月份,亚力兄制药的罕见病畅销药——补体5(C5)抑制剂Soliris(eculizumab)在NMOSD领域获得了FDA的批准,该药也是FDA批准的第一种治疗NMOSD的药物。Viela Bio也可能面临来自罗氏公司的竞争:罗氏公司透露,去年10月,其与日本楚中外制药株式会社(Chugai)合作的NMOSD药物IL-6抗体satralizumab在关键试验SAkuraSky中达到了主要终点。这样一来,在美国的约1万例NMOSD患者,他们直到最近还没有获得批准的药物治疗选择,可能很快会有三种药物可供选择。

Viela Bio认为,inebilizumab单抗具有使其成为NMOSD患者首选药物的独特优势:Inebilizumab只需每六个月给药一次,比亚力兄制药的Soliris和罗氏的satralizumab更方便,后者分别每两周和每月给药一次。然而,与亚力兄制药的Soliris可降低94%的发作风险相比,inebilizumab只降低了73%的发作风险。

拥有1.5亿美元的IPO资金,Viela Bio希望组建一个小型商业团队,配备最多30名临床销售代表,目标是与多达300名高处方权医生合作。该策略基于这样一个信念:少数的顶级医疗中心吸引了70%的NMOSD患者。


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▲Viela Bio研发体系  图源:Viela Bio官网

IPO的剩余资金将用于研发inebilizumab和其他资产。Viela Bio计划在2019年下半年开始一项inebilizumab肾移植脱敏疗法的II期临床试验,明年将对重症肌无力进行关键试验。

Viela Bio还有两项临床阶段的资产。VIB4920是一种与CD40配体结合的融合蛋白,将于明年开始Sjögren综合征和肾移植排斥反应的II期临床试验。另一项资产VIB7734,目前正在对多种自身免疫性疾病进行早期临床试验。

Viela Bio以1.42亿美元的价格从阿斯利康收购了上述临床阶段的候选药物以及其他临床前候选药物。Viela Bio也面临着里程碑挑战,其中包括与旗下核心药物inebilizumab研发进展绑定的6400万美元里程碑付款。里程碑付款只是Viela Bio与阿斯利康保持合作的众多方式之一,阿斯利康还为Viela Bio提供制造、临床和商业服务。

背景知识链接 视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是一种罕见的、破坏性的、补体介导的中枢神经系统疾病,患者会经历不可预测的复发和恶化的病程。该病特征是复发,每次复发都会导致残疾的逐步累积,并可能导致过早死亡。视神经炎可导致眼痛和失明。横贯性脊髓炎可导致严重的虚弱、感觉和运动障碍、肠道和膀胱功能丧失、瘫痪甚至呼吸衰竭。相当大比例的患者持续存在永久性严重残疾,包括失明和瘫痪,或在疾病发作后6年内死亡。具体而言,有34%的患者持续存在永久性运动障碍,23%的患者依赖轮椅,18%的患者存在永久性视觉障碍,9%的患者死亡。


3、PNAS:PET 成像+纳米抗体,精准追踪PD-1抑制剂疗效

T细胞表面的PD-1(程序性死亡受体1)是一种重要的免疫抑制分子,通过抑制T细胞炎症活动来预防自身免疫性疾病。但狡猾的肿瘤细胞利用PD-L1(程序性死亡配体1)与T细胞表面的PD-1结合,从而成功地躲过免疫系统的追杀。越来越多的抗癌药物被设计用来抑制PD-1,从而解除对T细胞的抑制,使其攻击并杀死癌细胞。PD-1抑制剂,如默沙东知名的pembrolizumab (Keytruda),已经用于治疗多种癌症,包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、膀胱癌和头颈癌等。

但是PD-1抑制剂在不同人身上的效果并不都一样好,因为并非每个人的肿瘤都能以同样的方式对PD-1抑制剂做出响应。免疫治疗的一大挑战是很难及时追踪疗效;尤其是在转移性癌症中,身体不同部位可能有许多癌症病灶,肿瘤细胞可以以不同的形式呈现。

近日,波士顿儿童医院Mohammad Rashidian教授团队使用一种特殊的全身PET 成像(正电子发射计算机断层显像)技术,对100只患结肠癌的老鼠进行了扫描,以实时观察特定的肿瘤病变是否对PD-1抑制剂有响应。

在结直肠癌小鼠模型中,Rashidian教授团队使用了非常小的89Zr标记的聚乙二醇化单域抗体片段——纳米抗体,主要存在于CD8+T细胞(也被称为杀伤性T细胞)表面——也就是当PD-1抑制剂时,主要被激活的免疫细胞就是CD8+T细胞。所以当这些纳米抗体标记上放射性物质89Zr时,就能在PET成像上显现出来,这使得研究小组能够以这种非侵入性操作实时观察CD8+T细胞对免疫治疗的反应。研究在线发表于《美国科学院院报》(PNAS)。


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▲放大的PET成像显示了使用PD-1抑制剂后结肠癌肿瘤开始缩小。黄色代表CD8杀伤性T细胞的肿瘤浸润过程。白色边界代表肿瘤边界。图片来源:波士顿儿童医院

“我们观察到,只要小鼠对PD1抑制剂有响应,CD8+T细胞就会无一例外地扩张,大规模地从外周浸润到肿瘤内部。你可以看到肿瘤随之缩小了”, Rashidian教授说:“我认为这一方法对肿瘤学家动态评估免疫治疗的疗效是非常有帮助的。PET成像已经在临床上得到成熟应用,纳米抗体也已进入临床” 。今年2月,FDA就批准了赛诺菲的纳米抗体药 Cablivi(Caplacizumab-Yhdp),用于治疗成人获得性血栓性血小板减少性紫癜(aTTP)。Cablivi是首个特异性的aTTP治疗药物,也是首个获批上市的纳米抗体药。

在研究的第二部分,研究小组探讨了PD-1抑制剂如何影响整个肿瘤“微环境”,包括负责摄取已死亡和即将死亡的肿瘤细胞的免疫细胞。他们进行了单细胞RNA测序,一个细胞一个细胞的去看什么基因是开或关的状态。Rashidian说:“我们想知道,在一个对PD-1抑制剂有响应应的肿瘤中,免疫环境是如何变化的。”

在对PD-1抑制剂有响应的小鼠中,肿瘤周围的环境变得对肿瘤更加“不友好”。例如,巨噬细胞,一种免疫细胞,已经变成一种更“抗肿瘤”的状态,分泌更多的信号,帮助激活CD8细胞。

背景知识链接  1993年,比利时科学家在《自然》杂志中首次报道羊驼外周血液中存在一种天然缺失轻链的抗体,称为纳米抗体。该种抗体只包含一个重链可变区(VHH)和两个常规的CH2与CH3区,却具有非常好的稳定性,不像人工改造的单链抗体片段(scFv)那样容易相互沾粘,甚至聚集成聚体。更重要的是单独克隆并表达出来的VHH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及与抗原的结合活性,是目前已知的可结合目标抗原的最小单位,其分子量只有15KD,也因此被称作纳米抗体。基于羊驼重链抗体的VHH单域抗体的特殊结构,兼具了传统抗体与小分子药物的优势,几乎完美克服了传统抗体的开发周期长、稳定性较低、保存条件苛刻等缺陷,逐渐成为新一代治疗性生物医药与临床诊断试剂中的新兴力量。相比于常规抗体,纳米抗体的优势有:(1)分子量小,可穿透血脑屏障;(2)原核或真核系统中高表达;(3)特异性强,亲和力高;(4)对人的免疫原性弱。


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