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2019-08-28

​2019国际恶性淋巴瘤会议 | 新抗体药的最新进展

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国际恶性淋巴瘤会议ICML (International Conference on Malignant Lymphoma)是美国血液疾病协会(ASH)外另一重大淋巴瘤盛会,每两年举行一次。淋巴瘤治疗,特别是恶性淋巴瘤(ML),抗体药扮演着不可或缺的角色。但难治/复发性疾病依旧存在巨大的未满足临床需求,这就需要更深挖掘致病机理。因此,开发新的抗体药物能部分解决这些问题。那么,我们就来分享今年ICML中关于新型抗体药的在淋巴瘤中的进展。

1、抗CD47抗体HU5F9-G4

Hu5F9-G4(5F9)是针对CD47的一类IgG4抗体,也是巨噬细胞免疫检查点,当巨噬细胞吞噬肿瘤细胞时,会发出“别吃我”的信号。临床前,5F9与利妥昔单抗协同作用,通过增强抗体依赖性细胞吞噬作用来消除淋巴瘤。

5F9+利妥昔单抗在复发/难治性(r/r)DLBCL和FL患者(利妥昔单抗耐药)1b期剂量爬坡试验中具有令人鼓舞的安全性/有效性。这项研究报告了该1b期队列的长期随访和初步二期数据。

二期试验入选标准:1)DLBCL:原发性难治性或r/r≥2次既往治疗,不符合CAR-T治疗;2)惰性淋巴瘤(FL/MZL)r/r≥2次既往治疗。

5F9启动剂量用于缓解靶向贫血;随后每周或每两周维持剂量。根据1b期的潜在剂量反应,通过利妥昔单抗检测5F9维持剂量为30和45 mg/kg。

100名患者(63名DLBCL,35名FL,2名MZL)在一个1b和一个二期队列中分别接受了治疗。中位年龄(范围)为66岁(21-88),有3种中位既往治疗(范围1-10)。84%的患者对利妥昔单抗不敏感,72%的患者对最后一次治疗不敏感。

5F9+利妥昔单抗在5F9剂量高达45 mg/kg时耐受性良好,未达到最大耐受剂量或明显的剂量依赖性毒性。

在10%以上的患者中治疗相关的不良事件(TRAEs)包括输液反应(38%)、头痛(34%)、寒战(30%)、疲劳(30%)、贫血(27%)、恶心(24%)、发热(23%)、呕吐(13%)和背痛(11%)。

大多数为1/2级,7%或更低的为3/4级,除了3级贫血(15%),这是一种预期的短暂的第一剂量效应。只有4%的患者由于TRAES停止接受治疗。

截至2019年2月,对于10-30 mg/kg(n=22)剂量的1b期患者,在12个月(DLBCL)和18个月(FL)的中位随访中,没有达到反应的中位持续时间(DLBCL范围:2.4-20个月以上;FL范围:6.2-22.6个月以上),包括一些持续20个月以上的CR。

在100名患者中,75名患者可进行疗效评估,8名患者未进行疗效评估,17名患者尚待进行首次评估。从1b期+2期疗效评估患者(n=75)收集的数据显示,客观缓解率(ORR)和CR率分别为49%和21%。

在惰性淋巴瘤(28例FL,1 例MZL)中,ORR和CR率分别为66%和24%。DLBCL组(n=46)的ORR/CR率为39/20%。有响应的患者的平均反应时间为1.8个月。30 mg/kg 5F9(n=59)治疗的患者的ORR为47%,45 mg/kg治疗的患者的ORR为71%(n=7)【1】。

总之,5F9+利妥昔单抗是一种新型免疫疗法,可阻断关键巨噬细胞/癌症检查点。它具有良好的耐受性,在重度预治疗的DLBCL和惰性淋巴瘤患者中观察到快速和持久的反应。二期注册正在进行中(NCT02953509)。

2、CD3ⅹCD20双特异性抗体REGN1979

REGN1979(R1979)是一种抗CD20 x抗CD3双特异性IgG4抗体。之前已经报告了先前接受抗CD20抗体治疗的r/r NHL患者中R1979的一期试验的最新结果。

该研究的主要终点是确定安全性、耐受性和发生剂量限制性毒性(DLT)。其他终点包括评估抗肿瘤活性、药代动力学(PK)和药效学。

入组的患者必须是在接受抗CD20抗体治疗前接受过超过一次治疗。治疗包括前12周每周静脉注射R1979,随后每2周注射一次,注射12次(总共36周)。

截至2018年12月6日,71例患者(39例DLBCL、17例1-3a级FL、其他15例包括MCL、MZL、3b级FL、未知/未分级FL和WM)接受了0.03–80 mg R1979治疗,中位剂量数为9(1-24)。10例仍在治疗,15例完成治疗,46例提前中止治疗(29例由于疾病进展)。

没有患者发生DLT。最常见的治疗突发性不良事件(AE)有发热(n=56)、寒战(n=38)、CRS(n=37,4例超过3级)。通过优化用药,即使增加了R1979的剂量,CRS症状的严重性也有所下降。

最常见的超过3级 AE为中性粒细胞/中性粒细胞减少(n=14),淋巴细胞减少(n=14),贫血(n=12)。无癫痫和/或脑病报告。无神经事件需要治疗终止。

因不良事件停药4例:3级溶血;3级疲劳;3级肺炎;和3级颈部脓肿(各1例)。研究中9例患者死亡:PD(n=6)、胃穿孔(n=1)、心脏骤停(n=1)、肺部感染(n=1)。

剂量≥5 mg的R1979治疗1–3a级r/r FL【ORR:100%(10/10;8/10 CR;2/10 PR)】显示出显著的疗效,而随着剂量的进一步增加,在DLBCL患者(和其他B-NHL亚型)中观察到疗效的增加。

在r/r DLBCL患者中,2/11(18%)的患者在5-12 mg剂量范围内有反应,6/11(55%)在18-40 mg剂量范围内有反应,2/2(100%)在80 mg剂量范围内有反应,后两者均为CR。观察到血清细胞因子水平随剂量升高;然而,与临床疗效没有相关性。

对恶性淋巴结组织的免疫组织学分析表明,高表达和低表达CD20的患者均具有临床疗效。在应答者中发现复发,CD20表达维持或丢失,提示抗原依赖和独立的疾病逃逸机制【2】。

总之,在r/r B-NHL患者中,R1979的耐受性良好。未观察到DLT和明显的神经毒性。在FL中ORR达到100%,极具说服力。剂量增加也能使耐药肿瘤如DLBCL获益。基于这些结果,针对r/r B-NHL的二期临床正在计划中。

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3、CD20-TCB双特异抗体RG6026

CD20-TCB(RG6026)是一种与T细胞结合的双特异性抗体,具有新颖的“2:1”分子形式,与其他抗CD20抗体相比,其临床前表现出更强的CD20抗原亲和力;与其他CD20-CD3双特异性抗体相比其疗效更佳。

NP30179是一项正在进行的多中心I期剂量爬坡试验,研究CD20-TCB的安全性、耐受性、药代动力学(PK)、生物标志物和抗肿瘤活性。

患者接受递增剂量的CD20-TCB静脉输注,通过Bayesian CRM方法指导药物剂量实施。为了降低CRS的风险,在CD20-TCB前7天给予单剂量的obinutuzumab单抗作为预处理,以去除外周血和正常组织中的B细胞。报告了600μg及以上临床相关剂量的最新数据。

截至2019年2月13日,通过每两周一次(Q2W)或每三周一次(Q3W),共有87例患者接受了600μg至25 mg的CD20-TCB剂量,包括侵袭性r/r NHL(DLBCL/PMBCL/trFL/richter's转化淋巴瘤;n=79)和r/r FL(n=8)。

中位年龄为61岁(22-84岁),既往治疗的中位次数为3(1-13),86%的患者对既往治疗不敏感。45例患者出现CRS,其中一级23%、二级24%、三级3%、四级1%。3/8患者在最高剂量组(25 mg)>G3 CRS发生在第一个治疗周期,从而防止剂量进一步增加。

25mg队列中的一名患者在严重CRS发作后死于上消化道出血。所有其他的CRS事件都是可以控制和解决的,在第2周期,患者在相同的剂量下无延迟地再次接受治疗,只发现一个额外的一级CRS事件。

在可评价疗效的患者(n=84)中,研究者评估的NHL(n=76)的ORR和CR率分别为46%和29%,而FL(n=8)的ORR和CR率分别为63%和50%。在最高剂量组(10-25 mg)中,NHL(n=38)的ORR和CR率分别为55%和37%,表明存在剂量-反应关系。

CR通常在第一次或第二次反应评估(第3或第6治疗周期)时达到,不过在4个NHL 患者中,在第12周期观察到从PR或SD到CR的晚期转化。一名FL患者最初以15μg剂量给药,但病情有所进展,随后以10 mg的剂量达到CR。

在平均随访3.8个月后,除了2例CR患者外,其他患者仍在治疗中。药物响应在所有NHL亚型中和诸如疾病负担、既往治疗次数和既往治疗复发等预后因素中观察到。

CD20-TCB暴露和受体占有率在整个研究剂量范围内呈剂量依赖性增加。未发现抗药性抗体。外周血和肿瘤活检中T细胞的快速持续激活证实了其作用模式【3】。

总而言之,CD20-TCB是一种新的2:1形式的T细胞结合双特异性抗体,在重度预处理的NHL中表现出很好的临床活性。

4、抗CD19 ADC Lonca

DLBCL约占NHL的三分之一,并表达B细胞标志物CD19。Loncastuximab tesirine(Lonca)包含一种人源化抗CD19抗体,该抗体与一种有效的pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素结合。

对r/r B-NHL患者(进行的首次人体研究表明,r/r DLBCL患者在剂量大于或等于120μg/kg时,单药抗肿瘤活性和可管理毒性均良好。在此,我们进行了r/r DLBCL反应的亚组分析。

在一期临床研究(NCT02669017)中,纳入了年龄≥18岁、具有r/r B-NHL的患者。在接受DLBCL≥120μg/kg Lonca治疗的患者中,对TEAE、按人口统计学和临床特征划分的ORR和对先前治疗有反应的持续时间(DOR)进行分析。

截至数据截止日期(2018年10月16日),129名患有DLBCL的患者接受了大于120μg/kg的Lonca;129名和127名患者分别接受了安全性和有效性评估。

最常见的TEAE包括疲劳(42.6%)、周围水肿(34.1%)和恶心(34.1%)。最常见的≥3级TEAE为血液学异常(38.0%中性粒细胞计数下降;27.1%血小板计数下降;11.6%贫血)和丙种球蛋白转移酶升高(20.2%)。

DLBCL患者的ORR为43.3%。老年患者的ORR高于年轻患者(≥75岁:59.1%;65-74岁:52.8%;65岁以下:33.3%)。有转化疾病患者的ORR高于新发DLBCL患者(54.8% vs 39.6%)。

对一线治疗有反应的患者的ORR比原发性难治性患者高(53.1% vs 23.1%),最近治疗有反应的患者的ORR也比难治性患者高(59.1% vs 35.1%)。

原发性难治性患者的DOR中位数比复发性患者长(7.03 vs 4.11个月;下图),而近期治疗的难治性患者DOR与复发性患者的DOR中位数相当(4.11 vs 4.80个月)【4】。

总之,在r/r DLBCL患者中,剂量≥120μg/kg的Lonca具有显著的抗肿瘤活性。在亚组分析中,老年患者和患有转化或原发性难治性疾病的患者有特别不错的反应。

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5、抗CD25 ADC Cami

Camidanlumab (cami)是一种人源化抗CD25抗体,结合了一种有效的pyrrolobenzodiazepine二聚体毒素,在一项针对重度霍奇金淋巴瘤(HL)患者的一期试验(NCT0243235)中具有良好的抗癌活性。

Cami的免疫作用模式可能与检查点抑制剂具有协同效应,并可能是本试验观察到的自身免疫毒性的基础,如Guillain-Barr_综合征(GBS)/神经根病变。本文报告了亚组分析,以确定抗肿瘤活性、安全性和PK暴露反应关系的临床决定因素。年龄≥18岁的r/r HL患者每3周接受5-300μg/kg的Cami治疗,包括30和45μg/kg的扩展剂量。采用描述性统计对反应和TEAE进行分析。

血清中结合抗体的峰(Cmax)和平均(Cavg)浓度采用人群PK模型进行测定,并应用logistic回归分析关联客观响应。

研究人群的ORR为73.1%,45μg/kg时为86.5%(n=37;CR为43.2%)。值得注意的是,3位患者在永久性治疗中断后从PR到CR。

在PK模型中,观察到患者典型的Cmax与客观反应显著相关(p=3.273 x 10–8;下图)。对最近一次治疗有反应的患者,Cami反应的平均预测概率为0.84,而对难治性患者,则为0.70。

先前不同免疫检查点抑制剂治疗的患者的自身免疫和神经TEAE情况相似。报告的5例GBS/神经根病变与之前的免疫检查点抑制剂无关。后续将提供最新结果,包括正在进行的30μg/kg队列的反应数据【5】。

在PK模型中,复发与难治性患者之间的Cami反应存在差异,但所有亚组的反应率都很高,表明在r/r HL人群中有很强的抗肿瘤活性。近期经免疫检查点抑制剂治疗,且<4次既往治疗的三期HL患者的ORR有增加的趋势。

近期经历免疫检查点抑制剂治疗的患者中的ORR增加可能提示Cami与既往免疫检查点抑制剂之间可能存在免疫相互作用,但似乎并未增加自身免疫和神经系统的TEAE。

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6、小结

从本次收录的5篇报告看来,新抗原抗体、双特异性抗体和ADC已成为最近抗体药物研发的热点。新抗原抗体展现出新的抗癌机制,有助于新靶点的开发。双特异性抗体有助于免疫细胞对肿瘤细胞的精准打击,提高攻击效率,减少副作用。ADC在肿瘤抗体正确指引下,给肿瘤细胞精准“投毒”。这些新型抗体的开发,提高了难治/复发型淋巴瘤的生存率,给患者带来了希望!



参考文献:

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【2】M.S. Topp | J. Arnason | R. Advani | J.R. Brown | J. Allan | S. Ansell | S.O’Brien | J. Chavez | J. Duell | A. Rosenwald | R. Charnas | S.R. Ambati | L. Adriaens | M. Ufkin | M. Zhu | J.Li | P. Gasparini | V. Jankovic | N. Fiaschi | W. Zhang | S. Hamon | G. Thurston | A.J. Murphy | G.D. Yancopoulos | I. Lowy | D. Sternberg | R. Bannerji. CLINICAL ACTIVITY OF REGN1979, AN ANTI-CD20 X ANTI-CD3 BISPECIFIC ANTIBODY (AB) IN PATIENTS (PTS) WITH (W/) RELAPSED/REFRACTORY (R/R) B-CELL NON-HODGKIN LYMPHOMA (B-NHL).

【3】M.J. Dickinson | F. Morschhauser | G. Iacoboni | C. Carlo-Stella | F.C. Offner | A. Sureda | G. Salles | J. Martinez | M. Crump | D.N. Thomas | P.N. Morcos | C. Ferlini | A. Broeske | M. Bacac | N.J. Dimier | P. Umaña | T. Moore | M. Weisser | M. Hutchings. CD20-TCB (RG6026), A NOVEL “2:1” FORMAT T-CELL-ENGAGING BISPECIFIC ANTIBODY, INDUCES COMPLETE REMISSIONS IN RELAPSED/REFRACTORY B-CELL NON-HODGKIN’S LYMPHOMA.

【4】J. Radford | B. Kahl | M. Hamadani | C. Carlo-Stella | O.A. O'Connor | K.M. Ardeshna | J. Feingold | S.He | E. Reid | M. Solh | K. Chung | L. Heffner | D. Ungar | P. Caimi. ANALYSIS OF EFFICACY AND SAFETY OF LONCASTUXIMAB TESIRINE (ADCT-402) BY DEMOGRAPHIC AND CLINICAL CHARACTERISTICS IN RELAPSED/REFRACTORY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA.

【5】G. Collins | S. Horwitz | M. Hamadani | F. Samaniego | A. Spira | P. Caimi | A. Davies | T. Menne | P. Fields | H. Cruz | S.He | J. Boni | J. Feingold | J. Wuerthner | J. Radford. ANALYSIS OF CLINICAL DETERMINANTS DRIVING SAFETY AND EFFICACY OF CAMIDANLUMAB TESIRINE (ADCT-301, CAMI) IN RELAPSED/REFRACTORY (R/R) CLASSICAL HODGKIN LYMPHOMA (CHL).


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