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2019-08-22

美柏头条 | 辉瑞斥资5亿美元争做基因治疗领头羊;阿斯利康PD-L1联合CTLA-4未能延长高肿瘤突变负荷肺癌患者寿命…

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1、辉瑞斥资5亿美元扩建,争做基因治疗领域领头羊

 三年前,辉瑞公司以1.5亿美元的现金收购了位于美国北卡罗来纳州教堂山的生物技术公司Bamboo Therapeutics,以谨慎地拓展其在基因治疗领域的业务。

辉瑞还将额外支付总共4.95亿美元的里程碑付款,包括辉瑞高管们跟进的用于Bamboo制造业务扩张的1亿美元。

现在,辉瑞真的要开始有大动作了。

美国时间8月21日,辉瑞在北卡罗来纳州召集了一群当地的政治家,宣布了一项5亿美元的计划,以扩大其在北卡罗莱纳州桑福德市的基因治疗制造业务。当基因疗法开发抓住了几乎所有药物研发领域的人的眼球,似乎每天都有新的基因治疗项目涌现时,辉瑞要做的远不止增加300个新的工作岗位这么简单。

辉瑞公司正在用支票簿作声明。

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辉瑞全球基因治疗高级副总裁Bob Smith

辉瑞全球基因治疗高级副总裁Bob Smith表示:“我们要成为基因治疗领域的领头羊。”辉瑞正在基因治疗领域进行更多收购和合作的行动已经印证了这一点。

他补充说,作为一个领头羊,你需要与一个学术和生物技术网络合作,提前谋划向临床引进稳定的临床试验新项目,这就要求辉瑞在北卡罗莱纳州扩大生产规模,用更多的大型2000升生物处理器生产商业级的基因治疗产品。

Smith补充说,这样做将大大降低等待关键研究中任何新的基因治疗项目的监管风险——希望避免那些经常困扰小型生物技术公司寻求首次获批的制造陷阱——并不断努力提高行业供应抗体的效率,以应对抗体行业不断扩大的国际供应链。

随着基因治疗领域的发展,像史上最贵药物——诺华的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因治疗Zolgensma的上市,今年已经在委约生产领域引发了两起引人注目的并购交易:赛默飞世尔(Thermo Fisher)斥资17亿美元收购Brammer Bio,紧接着是Catalent斥资1.2亿美元收购Paragon Bioservices。

辉瑞公司实际上早在5年前就开始在基因治疗领域积蓄力量了。包括与Sangamo Therapeutics和Spark Therapeutics等基因治疗公司合作研发A型和B型血友病基因治疗产品。辉瑞还在收购更多的基因治疗公司,其中包括去年3月以6.36亿美收购法国基因治疗公司Vivet Therapeutics。

辉瑞在北卡罗来纳州建立的业务基础,可为其BD团队开展更多交易打开方便之门。辉瑞似乎决心继续增加他们已经拥有的基因治疗管线。

2、再次折戟:阿斯利康PD-L1联合CTLA-4未能延长高肿瘤突变负荷NSCLC患者寿命

阿斯利康对他们的PD-L1抗体 Imfinzi和实验性CTLA-4抗体Tremelimumab的未来下了很大的赌注。但在一项III期的主要临床试验中,它又一次失败了——同时也打击了“免疫治疗对高肿瘤突变负荷(TMB)癌症(≥20mut/Mb)更有效”的理论。

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周三早些时候(美国时间8月21日),阿斯利康宣布他们的NEPTUNE试验已经失败,因为在高TMB的初治晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,在总生存率这一关键终点上,PD-L1抗体 Imfinzi联合CTLA-4抗体Tremelimumab未超过标准化疗。直到今年晚些时候,我们才能得到具体数据,但失败的鼓点已经引发人们的疑问,Imfinzi+Tremelimumab组合会留下什么样的未来。

去年年底,在头颈部癌的III期临床试验EAGLE中,Imfinzi+Tremelimumab组合以失败告终(总生存率未超过标准化疗)。当然,在ARCTIC试验终止后,MYSTIC试验也证明了Imfinzi+Tremelimumab组合在NSCLC患者中的彻底失败。阿斯利康团队寄希望于Imfinzi+Tremelimumab组合能在高TMB患者发挥作用。但正如经常发生的那样,事实证明这是数据中的一个误区。

CTLA-4抗体+PD-L1抗体的联合免疫疗法曾是阿斯利康的核心肿瘤免疫项目,但现在似乎已经走到了尽头,而默克公司继续通过其PD-1抗体Keytruda/化疗组合不断巩固其在肺癌免疫疗法中的主导地位。与此同时,竞争对手百时美施贵宝也不会高兴看到阿斯利康免疫疗法“针对高肿瘤突变负荷患者”战略的失败。

该领域的独立投资者Brad Loncar早在试验结果公布之前就一直持怀疑态度:“我早就说过,默克的Keytruda+化疗组合几乎是无法打败的,即使是在高TMB患者亚组。还请记住,大多数医生不会一上来就给癌症患者测TMB水平。”

Loncar并不孤单,大多数投资者都持类似的观点,即使阿斯利康的研发团队扔不放弃。两年前,当阿斯利康的MYSTIC试验开始崩盘的时候,阿斯利康的股票首次不和谐地下跌了16%。

关于阿斯利康Imfinzi+Tremelimumab组合下一步的POSEIDON 晚期非小细胞肺癌III期试验,投资者的期望值已经低到零。

不管Tremelimumab疗效如何,Imfinzi已经被证明是利基市场上的一种有效的单药疗法。阿斯利康首席执行官Pascal Soriot和癌症研究与发展首席执行官José Baselga已经一起开启了战略新篇章,为泰瑞沙(Tagrisso)和利普卓(Lynparza)赢得的一系列令人印象深刻的胜利而备受鼓舞。

与此同时,他们将继续用Tremelimumab战斗,直到Tremelimumab失败后很久。

Baselga指出:“我们将竭尽全力对本试验的大量临床和生物标志物数据进行深入分析,以获得进一步的见解,以进一步完善转移性非小细胞肺癌患者的免疫肿瘤疗法。”

3、Cowen、Perceptive以7950万美元B轮融资溶瘤病毒公司Oncorus

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Oncorus首席执行官Ted Ashburn

随着几家大型制药公司在新的肿瘤免疫治疗组合——溶瘤病毒领域不断寻得生物技术合作伙伴,投资公司Cowen和Perceptive Advisors已经对一家有望大放异彩的初创公司下了自己的赌注。

这些大牌投资者正在跟投风投公司MPM Capital、管理公司Deerfield Management、新基生物制药(Celgene Corporation)、安斯泰来制药(Astellas Pharma)、风投公司Arkin Bio和瑞银肿瘤学影响力基金(UBS Oncology Impact Fund),以支持溶瘤病毒研发公司Oncorus

Oncorus现在将部署7950万美元的B轮现金,用于核心溶瘤病毒项目——ONCR-177的临床试验开发。其他新投资者包括Surveyor Capital, Sphera Funds, IMM Investment, QUAD Investment Management, UTC Investment, SV Investment Corp 和Shinhan Investment-Private Equity,其中最后五家是韩国基金。

 “并非所有的溶瘤病毒都是相同的,我认为进入这一轮的投资者清楚地看到,我们的溶瘤病毒产品与其他竞品有很大的不同” Oncorus首席执行官Ted Ashburn说。

他补充说,现在是研究溶瘤病毒的好时机,因为业界已经开始认识到它的多种作用机制。溶瘤病毒感染不仅会导致肿瘤细胞分解,肿瘤细胞分解本身也会释放抗原,尤其是肿瘤特异性抗原,从而诱发机体对癌症的免疫攻击。

Oncorus正在开发两个技术平台,每一个平台都解决当前技术的不同短板:

◇ 第一个平台是一种携带5个转基因的“武装化”单纯疱疹病毒(HSV),包括IL-12、CCL4、FLT3L的抑制剂和众所周知的免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体和PD-L1抗体,目的是刺激免疫反应,给药途径为肿瘤内直接给药。

◇ 第二个是一种合成病毒平台(Synthetic Virus Platform),由多核苷酸组成,编码包裹在脂质纳米粒中的溶瘤病毒,给药途径为静脉注射。

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Oncorus两大技术平台

早在2016年,百时美施贵宝就对PsiOxus Therapeutics公司的溶瘤病毒 “武装”方法表现出了兴趣,提前支付了5000万美元,并承诺当旗下溶瘤病毒治疗真正改变了肿瘤细胞的表型时,为PsiOxus探索该方法提供8.86亿美元的里程碑支付。

“除了‘无与伦比的有效载荷能力’,其基于HSV的溶瘤病毒项目ONCR-177在平衡安全性和效能方面也很出色”,Oncorus首席执行官Ted Ashburn说,“Oncorus的大多数竞争对手为了防止感染正常组织而不得不使病毒减弱。但是,Oncorus通过匹兹堡大学授权的microRNA技术,肿瘤病毒能够选择性地降低在健康细胞中的病毒活性,同时允许病毒在肿瘤细胞中完全复制。”

“这真的意味着ONCR-177将是一个决定性的肿瘤内药物,” Ashburn说,他从生物科技公司Moderna Therapeutics的肿瘤学项目跳槽为Oncorus的CEO。

Ashburn和一个35人的团队希望在明年年初让溶瘤病毒项目ONCR-177进入临床试验,从头颈癌、皮肤癌、肝转移癌和乳腺癌开始。他指出,这些癌症最容易受到HSV的影响,癌症位于浅表层易于注射,且市场潜力巨大。

在此之后,Oncerus还计划从其合成病毒平台中选出一项候选溶瘤病毒项目,可静脉注射的方式给药——这对于肺癌是一个很有吸引力的选择,因为对肺癌患者进行肿瘤内直接给药可能很危险,或者如果肺癌已经扩散不适合进行肿瘤内直接给药。Ashburn说,虽然先前反复给溶瘤病毒加药的尝试被中和抗体阻止,但他们的合成病毒携带多核苷酸而不是蛋白质,似乎成功地感染了动物模型。

Ashburn补充说,尽管他们专注于利用现有资金推进内部项目,但对合伙企业或首次公开募股也是持开放态度的。

新一轮的融资也给公司带来了新的董事。Oncothyreon公司前首席执行官Robert Kirkman和风投公司KSV Global的Spencer Nam正准备加入董事会,董事会由联合创始人兼风投公司MPM Capital合伙人Mitchell Finer主持。

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