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2019-08-21

美柏头条 | 阿斯利康降糖药Farxiga可降低非糖尿病患者心衰风险;被诺华开除的AveXis前首席科学官开始反击…

本期编辑 | 双

1、阿斯利康降糖药Farxiga被证明可降低非糖尿病患者心衰风险!

几个月前,强生旗下Invokana(卡格列净)获批,成为全球首个可降低心脏病发作、中风或心血管死亡风险的口服降糖药。本周二(美国时间8月20日),阿斯利康的竞争药物Farxiga在一项具有里程碑意义的试验中,被证明可以降低心脏病患者死于心血管疾病或心力衰竭(心衰)恶化的风险。

再加上礼来公司的Jardiance,以上3个糖尿病药物同属于一类被称为钠-葡萄糖联合转运蛋白2(SGLT2)抑制剂的药物,其作用是通过抑制肾脏对葡萄糖的吸收,从而通过尿液排出多余的葡萄糖。

糖尿病患者常伴有其他并发症,如肥胖、心血管疾病和肾脏问题。SGLT2生产商一直在争夺更大的市场份额,并根据对肾损害的治疗效果划分其药物等级,但最主要、最赚钱的战场是心脏。

此次阿斯利康公布的数据来自4744名患者的DAPA-HF试验,该试验对射血分数降低(HFrEF)的心衰患者使用了Farxiga,包括那些有或没有II型糖尿病的人(HErEF患者的心肌无法充分收缩,导致从心脏输送到全身的氧和血减少)。

阿斯利康指出, Farxiga在此次试验中达到了主要终点:与安慰剂相比,Farxig心血管死亡或心衰恶化(定义为住院治疗或因紧急心衰恶化就诊)的发生率达到统计学意义和临床意义上的显著降低。

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▲阿斯利康研发执行副总裁Mene Pangalos

阿斯利康表示,将在晚些时候公布进一步的试验数据细节,这家英国制药商将与卫生当局讨论此次试验结果。

阿斯利康研发执行副总裁Mene Pangalos说:“通过DAPA-HF试验,Farxiga成为同类产品中第一个在标准治疗基础上证明治疗心衰(有或无2型糖尿病)患者的有效性和安全性数据的药物。今天,约一半的心衰患者在诊断后5年内死亡,它仍然是住院治疗的主要原因之一。”

去年,阿斯利康在一项针对II型糖尿病患者的大型研究DECLARE-TIMI 58中提供了关于Farxiga的混合数据,研究共纳入17000多名有心血管疾病风险或既往心血管疾病史的参与者。研究显示,与安慰剂相比,Farxiga可显著降低因心衰住院或死于心血管的风险,达到复合终点。但Farxiga未能明确减少主要不良心血管事件(MACE)的共同主要终点。

Farxiga在第二季度的销售低于分析师的预期,除了DAPA-CKD试验中的慢性肾病外,在DELIVER(射血分数保留型心力衰竭/HFpEF)和DETERMINE(HFrEF和HFpEF)试验中,正在进行Farxiga针对心衰患者的试验。它的竞争对手也在一系列的心脏和肾脏试验中测试他们的糖尿病产品。

2、被诺华开除的AveXis前首席科学官开始反击

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▲AveXis前任首席科学官(CSO) Brian Kaspar

在三月初就收到“诺华子公司AveXis对脊髓性肌肉萎缩症(SMA)基因治疗产品Zolgensma进行数据操纵”这一丑闻警报的前提下,诺华首席执行官(CEO)Vas Narasimhan依然选择向FDA隐瞒这一情况,直到Zolgensma于美国时间5月24日获批后AveXis才通知FDA,这使得Narasimhan最近一直处于舆论漩涡的中心。

随着美国时间8月7日美国各大媒体对此次数据操纵丑闻的披露,当天,诺华CEO Narasimhan在与投资者的电话会议中强调诺华已妥善处理了危机,并解释:“我们在3月初收到了关于数据操纵的警报,并与外部律师进行了内部调查。完成内部调查后,我们便向FDA主动报告此事,我们现在正在辞退AveXis涉嫌此事的少数科学家。” 据媒体美国时间8月14日报道,Narasimhan任命了一位经验丰富的诺华老员工Page Bouchard作为AveXis的新任首席科学官(CSO)。

然而,事情的反转开始了。

美国时间8月20日,被诺华开除的AveXis上任CSO Brian Kaspar在他的第一次公开回应开始了他的反击。他说,不仅他没有卷入任何不法行为,他还准备在必要时通过法律途径捍卫自己的名誉。

Brian Kaspar博士是科学界受人尊敬的一员,有着无可挑剔的记录。他自豪地支持他和他的团队努力开发的基因治疗产品Zolgensma的安全性和有效性,这仍然是一种被FDA批准的药物,有望拯救SMA患儿的生命。他曾积极配合诺华对Avexis的内部调查,并明确否认任何不当行为。他准备坚决捍卫自己的名誉权。Kaspar博士仍衷心希望临床医生和公司能继续成功地治疗患有这种致命和毁灭性疾病的儿童。

诺华遇到的麻烦不是Zolgensma申请上市过程中存在数据操纵。真正让诺华陷入困境的是,该公司高管在进行内部调查时,从3月中旬开始就隐瞒了这一事实,直到5月份 Zolgensma获批后才主动向FDA报告。最近几天,诺华公开声明,Kaspar和他的兄弟Allen已离开AveXis;然后传播消息说,他们已经与AveXis涉嫌此次数据操作的少数科学家被一起开除了。

然而,从Kaspar的角度看,却完全是另一个故事。

Brian Kaspar已经是俄亥俄州哥伦布市儿童医院著名的基因治疗研究员,当时诺华制药公司收购了AveXis和Zolgensma,打算建立其基因治疗管线。随后Zolgensma获批。但诺华首席执行官Narasimhan不得不向舆论与监管机构解释,为何他选择在Zolgensma获批后才主动向FDA报告此事。

FDA严厉警告相关方可能面临民事和刑事制裁的威胁。随后,民主党和共和党的高级参议员纷纷出面抨击这家全球制药巨头,包括知名共和党人、财政主席Chuck Grassley。而现在,AveXis的前任CSO Kaspar也雇佣了最好的律师——Huston Hennigan律师事务所的John Hueston——加入了此次声讨队伍中。

Kaspar的律师说:“我已经要求诺华公司作出回应,但还没有得到回复。”

3、Sarepta杜氏肌营养不良RNA疗法Golodirsen遭拒,或与Exondys 51疗效证据不足有关

美国时间8月19日下午,Sarepta公司官网称,考虑到静脉输液港相关的感染风险以及动物实验中出现的肾毒性,FDA暂拒了旗下杜氏肌营养不良症(DMD)RNA疗法Vyondys 53 / Golodirsen的新药申请。Vyondys 53遭FDA拒绝可谓是本年度最令人大跌眼镜的事件之一,要知道Vyondys 53今年2月份还被FDA授予优先审评资格。

Sarepta的高管告诉分析师,他们对这一消息感到震惊,在为Vyondys 53制定了药品说明书并准备好了一份获批公告后,Vyondys 53遭拒的消息可谓是没有任何提前预警。一位分析师基本上得出结论,此次Vyondys 53遭拒可能是FDA内部人士对2016年Sarepta旗下另一款DMD药物Exondys 51/Eteplirsen争议性获批的反抗。

Vyondys 53的遭拒对Sarepta的未来构成了严峻挑战,尤其是如果分析师们相信,FDA现在已下定决心严格把关Sarepta旗下所有DMD项目,从而消除Sarepta获得任何进一步加速审批的机会。

在这之前,考虑到约有8%的DMD患者携带的基因突变适合53号外显子跳跃疗法——Vyondys53,投资者们都对“Vyondys 53的获批以及Sarepta股价的水涨船高”翘首以盼。因而此次Vyondys 53的意外遭拒使Sarepta的市值减少了10多亿美元,Sarepta股票周二开盘前下跌约18%。

美国时间8月19日下午,Sarepta公司官网公布了FDA的完全回应函(CRL)反馈:关于拒绝Vyondys 53的理由,CRL提到了两个问题:在动物模型以及在服用其他反义寡核苷酸后观察到,与使用静脉输液港相关的感染和肾毒性风险。在动物模型中观察到Vyondys 53的肾毒性,其剂量比临床研究中使用的剂量高10倍。然而在4053-101临床试验中未观察到Vyondys 53的肾毒性,Vyondys 53正是基于此试验结果申请新药上市。

投资银行Cowen的分析师Ritu Baral曾预测,Sarepta的Vyondys53 有90%的机会获得FDA批准,而现在,她被打脸了。

近3年前,FDA专家委员会曾直接反对FDA对Exondys51批准,认为FDA不应仅基于十几个男孩的可疑数据就批准了Exondys51(约13%的DMD患者携带的基因突变适合51号外显子跳跃疗法——Exondys 51)。此外,Exondys 51的说明书表明它仍然是实验性的,目前以及未来几年都没有确凿的数据证明它是有效的。据Sarepta的一位发言人透露,FDA要求的证明Exondys 51疗效的临床试验数据要到2023年或2024年才能公布,比计划晚了几年。

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▲Sarepta总裁兼首席执行官Doug Ingram

“今天下午收到FDA的完全回应函(CRL),我们感到非常惊讶”,Sarepta总裁兼首席执行官Doug Ingram在一份声明中说:“在整个审查过程中,FDA没有提出任何表明golodirsen不可接受的问题,包括对静脉输液感染风险以及肾毒性的质疑。我们将与FDA继续沟通,解决CRL中提出的问题,并尽可能找到一条能使golodirsen快速获批的途径。我们知道DMD患者都在翘首期盼着golodirsen的获批。

 

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