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2019-08-20

美柏头条 | Sarepta杜氏肌营养不良RNA疗法Golodirsen遭FDA拒绝;诺华CEO 就基因治疗数据造假丑闻道歉?

本期编辑 | 双

1、大跌眼镜:Sarepta杜氏肌营养不良RNA疗法Golodirsen遭FDA拒绝!?

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杜氏肌营养不良症(DMD)是由于X染色体上编码抗肌萎缩蛋白(dystrophin)的基因出现突变而导致的X连锁进行性遗传病。Sarepta 公司的Vyondys 53 / Golodirsen是一种磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸,靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程,侧重于引入外显子53跳跃,旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白,于今年2月份被FDA授予优先审评资格,且有望在美国时间2019年8月19日的截止日期之前得到批复。

正如彭博社所指出的,大多数华尔街的分析师都是乐观的一群人,他们随时准备为他们的DMD药物研发团队喝彩,或者在出现意外挫折时提供解释。

因此,难怪投资银行Cowen的分析师Ritu Baral认为Sarepta的Vyondys53 有90%的机会获得FDA批准。

对Sarepta旗下Exondys 51/ Eteplirsen的批准仍然是FDA最具争议性的决定之一,FDA药物评估和研究中心(CDER)现任主任Janet Woodcock公开表示对FDA的这一决定持反对意见,认为FDA不应仅基于十几个男孩的可疑数据就批准了Exondys 51。

尽管如此,DMD的家庭却同样强烈地希望Exondys 51被FDA批准,坚称每天都能看到它带来的疗效。Woodcock也不禁担心,如果当时正在苦苦挣扎的Sarepta公司被拒绝批准使用Exondys 51,他们可能无法恢复生产。

不过这一次,关于“Vyondys53能否获得FDA加速审批的最后冲刺阶段”,很少有公开的争议或负面猜测;特别是在华尔街,投资银行SVB Leerink的分析师Joseph Schwartz认为,考虑到约有8%的DMD患者携带的基因突变适合53号外显子跳跃疗法——Vyondys53,Vyondys53一旦上市,患者应该能够快速地接受。

而Sarepta旗下的另一靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体药物Casimersen————可针对另外8%的适合45号外显子跳跃疗法的DMD患者——可能紧随其后。

不过,Sarepta的巨大优势将取决于其(微肌营养不良蛋白)基因疗法SRP-9001,该疗法被广泛认为是该领域的领导者。

如果Sarepta的Vyondys 53今天真的获得了FDA的批准,将会引发更多的定价争议。美国药品定价监管机构——临床和经济评论研究所(ICER)指出,Sarepta对已获批的Exondys51的平均收费高达一百万美元/年,这对病人来说太高了。可想而知,Vyondys53很快就会进入新一轮的定价争议。

随着事情的不断发酵,投资者都对“Vyondys 53的获批以及Sarept股价的水涨船高”翘首以盼。这意味着在这个阶段的任何负面消息情,即使是像Vyondys 53延迟获批这样的事情,都可能导致一个丑陋的空谈。

毕竟,达成共识的人讨厌犯错。

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然而,天不遂人愿,就在美国时间8月19日下午,Sarepta公司官网称,考虑到静脉输液港相关的感染风险以及动物实验中出现的肾毒性,FDA暂拒了Vyondys 53的新药申请。当天,Sarepta股价在盘后交易中下跌13%,至105美元,该股在正常交易日下跌4%。FDA目前没有发表自己的声明来解释它的否定决定。

2、诺华CEO 就基因治疗数据造假丑闻道歉?

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诺华CEO Vas Narasimhan

在三月初就收到“诺华子公司AveXis对基因治疗产品Zolgensma进行数据操纵”这一丑闻警报的前提下,诺华首席执行官(CEO)Vas Narasimhan选择向FDA隐瞒这一情况,直到Zolgensma获批后AveXis才通知FDA,这使得Narasimhan最近一直处于舆论漩涡的中心。先是美国时间8月7日,FDA局长Ned Sharpless博士在推特上严厉警告:“FDA将尽其全部权力采取适当的行动,其中可能包括民事或刑事处罚。” 后是民主党和共和党的高级参议员纷纷出面抨击这家全球制药巨头,其中包括财政主席Chuck Grassley以及两位民主党总统提名候选人Elizabeth Warren和Bernie Sanders.。

在这样的舆论压力下, Narasimhan似乎已经快被逼到“公开道歉”的边缘。

但他不能真的“公开道歉”。

据德文报纸Schweiz am Wochenende报道,诺华CEO Narasimhan(目前掌舵不到2年)在一次由数千名经理组成的会议上表示,“回顾过去,公司本有机会更好地处理这件事情”,Narasimhan补充说, “我并不完美,我们将继续努力。”

但建议国会里对Narasimhan的批评者不要因此高兴地太早。

到目前为止,诺华一直在坚持其关于危机管理的老套策略,只是这次没有前任CEO可以推卸责任(早在去年,诺华就经历了一系列与定价有关的营销丑闻,因 “以超过100万美元的价格雇佣特朗普律师Michael Cohen”事件成为公众焦点,并且轻描淡写这一切只是前首席执行官误导性的咨询安排)。

面对诺华“隐瞒基因治疗Zolgensma数据操纵丑闻,直至Zolgensma获批后才通知FDA”的行为,FDA愤怒异常。而诺华的说辞是:像诺华这样的大公司一向很容易成为美国两党人士攻击的靶子。上周诺华还散布消息说,危机已经过去,接下来要做的是漫长而崎岖的恢复公众信任之路。

然而,各大媒体、FDA甚至参议员们并不买账。比如接下来诺华还要面对知名共和党人和财政委员会主席Chuck Grassley于美国时间8月13日提出的一系列质疑:

◇ 被FDA扣留的Zolgensma有关数据的所有记录?

◇ 诺华内部调查有关Zolgensma数据操纵的所有记录?

◇ 诺华在什么时候得知它向FDA提交了有关Zolgensma的操纵数据?

◇ 诺华在什么日期对操纵数据进行了内部调查?

◇ 诺华公司何时结束内部调查?

◇ 有多少诺华员工因操纵Zolgensma数据而被解雇?

◇ 您采取了哪些步骤来确保未来产品不会出现类似的数据操纵事件?

Grassley还表示希望诺华CEO Narasimhan能在8月23日之前给予回复。

现在,诺华高管所做的一切都备受怀疑。路透社报道说,在丑闻引发头版头条新闻的2周多前,一名高管或董事会成员抛售了价值接近100万美元的公司股票。但该公司的一位发言人说,他们已经检查并批准了这项交易,并补充说,“有关人士没有掌握相关重要信息。”

诺华的股价目前并未因Zolgensma丑闻而受到严重损害。

3、艾伯维口服JAK1抑制剂upadacitinib获批,但须警惕过高期望

美国时间8月16日下午,艾伯维旗下口服JAK1抑制剂Rinvoq(upadacitinib)获得FDA批准,用于治疗甲氨蝶呤应答不足或不耐受(MTX-IR)的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者,但附有不良反应事件黑框警告——淋巴瘤等恶性肿瘤、严重感染和血栓形成。

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FDA对Rinvoq的不良反应事件黑框警告

Rinvoq将以每年5.9万美元的批发价出售,但很可能很快就会面临与艾伯维旗下药王——TNF-α单抗Humira相竞争。路透社报道,相比之下,4周注射一次的Humira 售价为5174美元,加起来每花费年约6.7万美元。

人们普遍预计Rinvoq将顺利获批,但人们越来越怀疑Rinvoq是否能达到高管们对60亿美元以上的畅销药的高预期。外界对Rinvoq到2024年的销售估值为25亿美元,虽然仍然是一个巨大的数字,但相对保守得多。

Rinvoq的获批是Humira在美国失去专利保护后(于2016年专利过期,但附加专利被延期到2023年),艾伯维为自己设计的未来规划的一部分,包括艾伯维之前达成的收购Allergan和肉毒杆菌专利权协议。

FDA的严重副作用黑框警告使整个JAK抑制剂市场蒙上了一层阴影,包括辉瑞的Xeljanz和礼来的Olumiant。

瑞士信贷(Credit Suisse Evan Seigerman)认为,吉利德与Galapagos合作研发的JAK1抑制剂Filgotinib,将来若获批,很可能也会伴随类似的严重副作用黑框警告。

类风湿关节炎市场潜力巨大而又竞争激烈。赛诺菲/再生元团队的IL-6药物Sarilumab (Kevzara)已于2017年获批。由于安全问题,FDA拒绝了强生旗下Sirukumab的新药申请,随后Sirukumab被强生永久性搁置。

“尽管现在有各种作用机制的多种治疗方案可选,但许多类风湿性关节炎患者仍然没有达到临床缓解或低疾病活动度的主要治疗目标”,Rinvoq的SELECT-COMPARE临床试验主要研究者以及德克萨斯大学西南医学中心达拉斯分校Roy M.Fleischmann教授说。

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