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2019-08-19

美柏头条 | 完美逆袭:新基全球第二款骨髓纤维化药物Inrebic获批;全球十大专利药2024年销售额预测达1.4万亿美元…

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1、完美逆袭:新基全球第二款骨髓纤维化药物Inrebic获批

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美国时间8月16日,在赛诺菲彻底放弃JAK2抑制剂fedratinib/Inrebic的六年后,FDA批准了Inrebic用于治疗原发/继发性骨髓纤维化,Inrebic目前归生物技术公司新基所有。根据名为JAKARTA的III临床试验,每天 400毫克Inrebic可令37%患者缩小至少35%脾脏体积、而安慰剂组只有1%患者达到这个水平。

值得注意是,Inrebic可能造成严重维生素B1缺乏引起的脑病,临床试验中甚至有一人因此死亡,因此Inrebic的获批伴有“严重副作用”的黑框警告(图1)。

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图1 FDA对Inrebic维生素B1缺乏相关韦尼克脑病的黑框警告

Inrebic将很快进入百时美施贵宝的投资组合,该公司正在最后敲定收购新基的交易。百时美已将该药作为新基研发管线中的顶级晚期药物之一,估值高达740亿美元。

此次Inrebic获批标志John Hood终于迎来了人生的高光时刻,这位科学家最初帮助赛诺菲发现并推进了这种疗法。他花了相当长的时间来研究Inrebic的副作用,导致赛诺菲最终放弃了Inrebic,在一个特别敏感的时刻削弱了这家制药巨头的研发业务。

罕见血液肿瘤——骨髓纤维化

骨髓纤维化是一种罕见血液肿瘤,美国有1.6-1.8万患者。顾名思义这个疾病的主要临床表现是骨髓的纤维化,但具体发病机理还比较模糊。JAK/STAT通路过度活跃是主要细胞水平的异常, 60%原发、95%继发患者有JAK2 V617F变异。这个变异发生在JH2伪激酶蛋白域、导致该负调控机制对激酶蛋白域抑制功能下降,令JAK2过度活跃。

在新基的Inrebic获批之前,生物制药公司Incyte的JAK抑制剂ruxolitinib/Jakafi是全球唯一一种被批准用于治疗骨髓纤维化的药物。

最大拦路虎——韦尼克脑病

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Inrebic的主要研发者John Hood

2013年,在一些患者被认为开始出现韦尼克脑病(一种与维生素B1缺乏有关的危险神经疾病)后,FDA叫停了Inrebic的临床试验项目。赛诺菲的顶级团队迅速取消了包括7个正在进行的临床试验,几乎完全放弃了Inrebic。直到2016年初,当Hood决定成立自己的公司,收回Inrebic的所有权,并开始寻求跨大西洋的批准。

关于“2013年让研究人员和监管机构如此震惊的副作用”事件,Hood提出这可能归因于少数与癌症患者高代谢率和营养不良有关的维生素B1缺乏特例,随后FDA取消了对Inrebic临床试验管制。

2018年初,新基以11亿美元的预付款买下了Inrebic的所有权,里程碑式的投资接近60亿美元。

投资银行SVB Leerink的Andrew Beren指出:值得注意的是,尽管该标签不限制Inrebic的特定治疗方法,但该标签包括一个针对脑病的黑匣子警告,特别是针对严重致命脑病(包括韦尼克脑病)使用该药物的风险警告。其他警告包括胃肠毒性(66%的腹泻率)和肝毒性。我们认为这部分消除了对竞争对手Incyte股票的担忧,但我们认为Inrebic仍可能是一种竞争性威胁,尽管考虑到目前产生的数据以及Jakafi之前打下的广泛医师基础,我们预计新基的Inrebic主要用于Jakafi治疗失败后的二线疗法。

罕见病患者与医生的鼓励,促使Inrebic完美逆袭

Hood透露,赛诺菲结束Inrebic的临床试验后,相关患者又重新开始以往的标准治疗,并开始复发。

 “于是医生和病人找到我,希望能尝试使用Inrebic。” Hood在2017年向Endpoints的主编透露,“我开始尝试寻求通过‘同情使用’,让患者能用上Inrebic。这激励我一直没有放弃Inrebic。”

如今,他认为Inrebic的获批(可能是一个重大的,但尚未公开的里程碑)是病人和圣地亚哥生物技术中心的胜利:

“对于病人来说,这是一个巨大的胜利!对圣地亚哥也是。在圣地亚哥,有很多生物技术初创公司,但没有那么多的药物批准。Inrebic是由圣地亚哥一家小型的生物科技公司生产的,并在另一家更小的生物科技公司获得重生。所以Inrebic的获批代表了圣地亚哥本土企业获得了认可。

2、全球十大专利药2024年销售额预测达1.4万亿美元

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十大生物专利药2014年销售额预测(绿色条柱:上市到2018年实际销售额,黑背条纹条柱:2019到2024年预计销售额)

 美国时间8月9日,安进针对1998年首次获批的经典畅销药Enbrel/Etanercept(恩利/依那西普,改善病情的抗风湿药)的专利问题,对诺华仿制药子公司山德士(Sandoz)的生物类似物Erelzi提起诉讼,并赢得了诉讼。

为了让你明白安进在Enbrel上的专利胜利对公司及其投资者有多重要,EvaluatePharma提出了一个前瞻性的共识,预测2024年前十大畅销专利药的清单将是什么样子的。

其中Enbrel排名第三,5年内总销售额达到1400亿美元。

未来几年的专利保护也可能将Humira推向排行榜的最顶端,超过Lipitor(1800亿美元),在2024年前Humira的总销售额有望达到2400亿美元,并授予艾伯维从Abbott分拆所需的专利权,并通过从Allergan以630亿美元的购买方式为自己创造新的药物管线。

十大专利药的常客大多是生物制品,这也是他们几十年来能够避开仿制药的原因之一。他们讲述了一个清晰而简单的故事,解释了为什么行业领导者投入大笔资金聘请律师团队,通过专利诉讼或复杂的支付合同网络来帮助抵御仿制药。

这一战略取得了巨大的成效,没有任何减弱的迹象。

Lipitor于1997年上市,与第四大畅销专利药Rituxan同年上市(预计2024年终身销售额:1360亿美元)。Celgene 的核心药物Revlimid是榜单上最新的药物,于2008年上市。

强生在面对生物仿制品时也一直在积极保持对其市场的控制,尽管联邦贸易委员会现在正在介入调查它在与付款人签约方面有多强势。

罗氏公司的三剑客Rituxan、Herceptin和Avastin的总销售额达到3650亿美元,仍将继续跻身十大畅销专利药之列。想象一下没有这个罗氏这个榜单会是什么样子?我们还有安进1160亿美元的Epogen和葛兰素史克1140亿美元的Advair 。

3、Sarepta杜氏肌营养不良症新型药物定价遭ICER抨击

近日,美国药品价格监督机构——临床和经济评论研究所(ICER)对FDA(美国食品药品监督管理局)、生物制药公司PTC和生物制药公司Sarepta Therapeutics表达了不满,认为目前定价的杜氏肌营养不良症(DMD)的新疗法——Sarepta的Emflaza(deflazacort)和Exondys 51(eteplirsen)——显然性价比太低。

这份最终报告巩固了5月份发布的一份草案的结论,其中包含了上个月在一次公开会议上召开的由17名专家组成的专家小组的意见。它还基于对DMD药物——Sarepta的Emflaza(Deflazacort)和Exondys 51(Eteplirsen)的分析,分别更新了81400美元和100万美元以上的年度成本。

由于皮质类固醇和支持性治疗目前是美国6000名年轻DMD患者的基础治疗,ICER开始将两个主要的DMD与之进行成本对比:deflazacort比更便宜的皮质类固醇泼尼松更有效吗?Etepilersen是否带来了足够大的病情改善,是否值得以高昂的价格被纳入到DMD的标准治疗?

根据ICER的说法,这两个问题的答案都是否定的。

可以肯定的是,咨询委员会17个成员中有10个成员同意,由于服用药物的患者运动功能更好、体重增加更少,因此与泼尼松相比,服用deflazacort能获得更好的健康益处,并且减少药物副作用对减轻患者照顾者的日常负担也是很重要的。

然而,他们认为这种药物的定价是不合理的,大多数人认为长期的性价比很低。

虽然美国患者曾经以每年仅1000美元的价格进口Deflazacort,但生物技术公司Marathon在收购Deflazacort并根据旧数据获得FDA批准后,将其价格推高至8.9万美元。PTC随后收购了备受争议的Marathon公司,并承诺降低价格。

该报告称:“在FDA批准Deflazacort后发生的事件是如何不促进创新的典范。”

ICER小组成员对Eteplirsen的结果更不满意,他们以16票对1票的投票,认为没有足够的证据表明用Eteplirsen优于单纯的皮质类固醇和支持性治疗。

他们也对Sarepta的实验性疗法Golodirsen表达了一致怀疑,由于缺乏临床数据和定价信息,该研究也被纳入审查范围,但没有进行实质性分析(Golodirsen是一种Sarepta专有的磷酰二胺吗啉代寡聚核苷酸,靶向抗肌萎缩蛋白mRNA前体的剪接过程,侧重于引入外显子53跳跃,旨在产出截短但仍具有功能的抗肌萎缩蛋白,今年2月份被FDA授予优先审评资格)。

鉴于Eteplirsen的疗效尚未得到证实——Sarepta最近提交了一项验证性试验计划,预计2024年可得出数据——ICER建议该计划的定价应接近边际成本。

值得称赞的是,创新的治疗方法可以为患者和家庭提供益处,帮助他们应对导致早逝的严重疾病。然而,当以极高的价格引入像Etepilersen这样的治疗,但没有充分的证据证明临床效益,而且制造商没有在一个快速的时间线内生成和共享进一步的证据,患者、家属以及卫生系统中的其他病人,甚至未来的创新者都遭受了巨大的损失。

然而,在公开会议上,患者拥护者对ICER的研究方法提出了质疑。知名DMD组织Duchenne UK的健康经济学家Fleur Chandler称他们的假设是“巨大的、多层次的、未经检验的”。

根据总结,她在会议上说:“ICER过程根本没有足够的时间来充分审查像DMD这样复杂的疾病;没有足够的时间进行系统的文献审查、证据收集或强有力的建模。”

她还警告说,对于ICER向付款人提出的“使用新型DMD药物前须获得医生/保险公司事先授权”的建议,由于在事先授权中,保险公司制定了标准,以确定谁有资格投保,因此频繁的事先授权可能会导致治疗方面的差距或延误,并损害治疗的有效性。


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