美柏头条 | 阿斯利康找到了媲美PARP抑制剂的抗癌新宠？MacroGenics计划直接叫板默沙东的Keytruda…

本期编辑 | 双

1、阿斯利康找到了媲美PARP抑制剂的抗癌新宠？

阿斯利康的明星抗癌药——PARP抑制剂Lynparza已为其赚取了数十亿美元，与葛兰素、辉瑞和Clovis等竞争对手一起，不断验证了PARP抑制通过严重干扰肿瘤DNA损伤修复而产生的巨大抗癌潜力。近日，密歇根大学的研究人员发表于《journal of Clinical Oncology》的一项研究表明，靶向Wee1的类似药物对难治性晚期胰腺癌有着同样的治疗潜力。

该研究还算不上严格意义上的药物研发，只是一项非常早期试验的一部分：研究者仅在32名难治性晚期胰腺癌患者身上使用这种Wee1酶抑制剂Adavosertib /AZD1775，令人惊喜的是，Adavosertib /AZD1775使难治性晚期胰腺癌患者的中位总生存期延长到22个月，中位无进展生存期9个月。研究者还指出，而以往采用吉西他滨的中位总生存期只有12~14个月。

“如果我们能使胰腺癌细胞中的DNA损伤修复反应失效，使癌细胞的耐药性消失，从而对放疗和化疗更加敏感，”该研究的第一作者、密歇根医学院放射肿瘤学副教授Kyle Cuneo在一份报告中说。

▲Meredith Morgan, Ph.D., KyleCuneo, M.D., 和 TedLawrence, M.D., Ph.D在密西根大学 Rogel癌症中心

该研究的目标是确定Adavosertib的最大耐受剂量。按照Cuneo的说法：“目前患者对150 mg/d的剂量耐受良好，24%患者出现恶心、呕吐、疲劳等剂量限制性毒性所致不良反应”

其实Wee1不是一个新发现的靶点，更不是一个全新的概念。美国国立癌症研究所（NCI）已经做了一项研究，研究了PARP和Wee1抑制对疗效和耐受性的后续影响——毕竟这是一个关键问题。

6年前， 默沙东研发总监Roger Perlmutter几乎将所有精力投入到了PD-1抗体Keytruda，Adavosertib被默沙东从其研发管线中踢出，两年前阿斯利康向有兴趣将Adavosertib应用于头颈癌的学术研究人员提供了这种特殊的药物。伯明翰大学的一个研究小组与英国癌症研究临床试验部门合作，在2017年底建立了一个专门研究Wee1抑制剂的小型研究，取名WISTERIA。据该大学的一位发言人透露，这项研究还在招募病人，直到10月份。

2、MacroGenics计划直接叫板默沙东的Keytruda

在今年第四季度的某个时候，创新抗体生物医药公司MacroGenics野心勃勃地计划在这个竞争激烈的免疫肿瘤学领域，首次尝试做出一项大胆举动：与生物制药公司Incyte合作，将旗下实验性PD-1抗体疗法MGA012与当今市场上最热门的PD-1抗体Keytruda/化疗，进行头对头的头颈部肿瘤一线疗法试验。

华尔街投行Evercore ISI的分析师Jon Miller和Umer Rafat在与MacroGenics管理层会面后获得了独家新闻，表示非常看好MacroGenics的PD-1抗体MGA012。早在2017年秋季，MacroGenics就与Incyte签署了一项价值9亿美元的PD-1抗体合作协议。在这之前，Inyte与江苏信达生物合作的第一个免疫检查点抑制剂（ICI）曾被报道出现1级和2级不良反应事件——血管瘤。要知道，在PD-1/PD-L1这个竞争惨烈的世界中，产品的任何缺陷都可能是致命的。

我们已经看到成百上千的PD-1/PD-L1抗体的新临床试验，默克公司赶超百时美施贵宝摘走了该领域的“最畅销药”王冠。虽然已经有了大量的交叉试验比较，但直到现在我们还没有看到直接的头对头比较。但是，在美国市场上的6家公司之后，ICI领域的竞争对手已经蜂拥而至——尤其是最近来自中国的药企。想要超越Keytruda这样的领军药物，将是一个巨大挑战。”

目前很多公司都在部署新的PD-1/PD-L1抗体。像诺华和安进这样的大多数大公司都在开发新的ICI，主要是为了控制未来与ICI联用的其他产品。他们不想打败任何人，尤其是Keytruda。美国FDA肿瘤学卓越中心主任Richard Pazdur暗示，FDA并没有看到市面上主流的PD-1/PD-L1抗体有多少巨大差异。

3、再生元纽约州8亿美元新区项目即将竣工

近日，再生元（Regeneron）斥8亿美元巨资扩建的新区项目即将竣工，以支持公司的快速发展，这主要得益于旗下眼科明星专利药Eylea（一种VEGF抑制剂注射液，用以治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、视网膜血管阻塞继发黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变等）。

该项目于2013年首次公布，并于去年9月全面启动。该项目位于纽约州Rensselaer县的East Greenbush，离再生元位于纽约塔里敦（Tarrytown）总部以北仅两小时车程。该项目预计耗资8亿美元，将为该地区增加至少1500个就业岗位。在坦佩尔巷的第三期也是最后一期施工阶段，再生元正在建造更多的实验室和办公空间以及停车场。

Rensselaer县目前是再生元工业运营和产品供应中心的所在地，再生元此前已在该县制定了仓库和制造设备的计划。

根据工程公司Jacobs提交的文件，“现场开发和两个结构的施工大约需要30到36个月。”

在过去的六年里，再生元的员工人数增加了三倍，达到7600多人，而且这种趋势不会很快停止。在与赛诺菲合作研发了有希望成为畅销药的IL-4/IL-13抑制剂Dupixent以及PCSK9 药Praluent之后，再生元的抗体专家们现在又转向研制一种新的、基本上是临床前的RNAi疗法（RNA干扰，是指一种分子生物学上由双链RNA诱发的基因沉默现象，其机制是通过阻碍特定基因的转录或翻译来抑制基因表达）。在免疫肿瘤学领域，再生元首席科学官（CSO）George Yancopoulos自信地预测，旗下PD-1抗体的潜力巨大。