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2019-08-01

AI专家编写代码拯救儿子生命,破解罕见病之谜

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1、罕见NGLY1基因双突变患儿反复感染的未解之谜

在美国阿拉巴马州的伯明翰,Cristina Might靠近了她的儿子Buddy。几周以来,Buddy一直在与一种令人费解的疾病作斗争,导致他一直无精打采、昏昏欲睡;这种疾病还让他的肺部充满了液体,几个小时前,他的呼吸完全停止了。一群急救人员冲到Buddy的床边,把他从昏迷中救了出来,但现在这个笑容灿烂的11岁男孩脸色发灰、眼睛无法聚焦。他妈妈靠得更近了,是说再见的时候了。

但Cristina Might对她的儿子,这样一个棕色眼睛喜欢海豚和他的水族馆的男孩, 并没有流露出任何绝望:“我告诉他一切都会好起来的,他的很多鱼等不及想要见他了,他必须赶快回家。”

谁也不知道Buddy是如何熬过了今年5月的那个夜晚,阿拉巴马儿童医院的医生总算为他插入了一根管子,让他的肺部能排出气体。他的病引发了一系列可怕的症状:骨头里有一种发黄的东西,腹部鼓胀,还有大量的液体。在医院进进出出几周后,还是没能确诊,但引流管有望给他们几天时间来找到答案。

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▲Matt Might,Matt Might在伯明翰阿拉巴马儿童医院(Children’s Hospital of Alabama)儿子床边工作

由于进展缓慢,Buddy的父亲、阿拉巴马大学伯明翰分校(UAB)-休·考尔精准医学研究所的计算机程序员Matt Might开始用他唯一能想到的方法来解决这个难题——编写代码。

他在该研究所的工作包括创建一个能够筛选和分析大量生物医学信息的人工智能系统。坐在Buddy的床边,他开始开发软件用以系统检索,寻找导致儿子发病的线索。这有点像美式足球中瞎蒙式的万福玛利亚(Hail Mary)传球。这种人工智能被称为mediKanren,目前仍处于实验阶段,仅UAB的一小群研究人员在使用。

它是美国国立卫生研究院(NIH)资助的一项雄心勃勃的项目的一部分,该项目旨在将大学和研究实验室收集的基因、蛋白质、疾病症状、患者疗效、药物等数十年来的生物医学数据连接起来,并使之可检索化。这些信息现在分散在数百个数据库中,格式和术语混杂在一起,令人困惑,难以进行简单的解析。Might认为mediKanren是一种GPS,医生和研究人员可以通过它来定位数据,寻找可能帮助他们理解疾病根源并开发治疗方法的线索。

在纪念日的周末(5月末),Buddy成为mediKanren的第一个医疗紧急援救对象,测试其开发的人工智能是否可以帮助Might和他儿子的医生解开导致Buddy濒临死亡的谜团。随后发生的一系列事件展现了人工智能在医疗保健领域令人惊艳的能力。它还表明,人工智能力量的本质,不是让医疗自动化,也不是取代医生的判断,而是在最关键的时刻,给他们提供关键信息,以及改变诊疗思路的依据。

在Might输入了儿子的6种症状后,屏幕上出现了数百条结果。他们根据Buddy的症状进行了分组。系统给出了一系列最疑似的诊断,包括癌症、自身免疫性疾病和感染。

Buddy的名字叫Bertrand,从出生到现在,他可谓病史丰富。4岁时,他跌宕起伏的诊疗历程被刊登到《纽约客》(New Yorker)上,成为世界上第一个被发现有NGLY1基因双突变的病人(NGLY1负责编码一种有助于细胞代谢产物循环利用的酶)。Buddy因缺乏这种酶,出现了一种无法治愈的神经退行性疾病,导致他不得不坐轮椅,并要与一系列病症作斗争,包括大脑中的癫痫样活动、严重的发育迟缓和无法流泪。

在这样的背景下,Might确信他儿子目前的病症不是癌症,也不是自身免疫性疾病。他把注意力集中在感染上,也就是Buddy之前几次住院治疗的罪魁祸首。但为什么这种感染会使人如此虚弱,似乎对治疗产生抗药性?它还可以用传统抗生素治疗吗?

Might和儿子的医生需要更多的信息和时间。

2、为救罕见病患儿,父亲编写AI程序引奥巴马关注

一切都要从2010年说起。那一年,Buddy被诊断出患有NGLY1基因双突变,在那之后的几年里,Might的职业生涯越来越多地与他儿子的疾病交织在一起。他之前的工作主要集中在网络安全和寻找软件漏洞上。Might从此开始利用自己的编程知识,寻找Buddy患病的生物学路径。

在医疗系统中,像Buddy这样的病人基本上是非常茫然失措的。因为他们的基因条件是如此罕见,医生们对潜在的疾病机制一无所知,不知道如何治疗他们,也不知道如何调动资源来改变这些现实。那项工作主要落在父母的肩上。

Might就非常适合这个角色,不仅因为他当时是犹他大学(University of Utah)的一名计算机科学教授,还因为他的斯多葛主义——高度理性。在谈到Buddy的时候,他很少流露出任何情绪,而是实事求是地回答儿子面临的医疗挑战,就像他设计的人工智能系统一样理性。

在犹他州,Might与当地药学院建立合作关系,开发能够识别药物的算法,这些药物有望被重新利用,以解决困扰他儿子和其他病人的基因突变问题。

天道酬勤,这种方法给Buddy带来了希望:Might的团队发现,通常用于治疗胃溃疡和胃酸倒流的普托平/兰索拉唑缓解他的慢性肺部问题,甚至似乎能改善他的发育障碍,提高他的沟通能力。

该项目吸引了一流的合作伙伴,包括哈佛大学(Harvard University)、波士顿儿童医院(Boston Children’s Hospital)和总部位于犹他州的人工智能药物开发公司递归制药(Recursion Pharmaceuticals)。Might的计算方法也引起了奥巴马政府的注意。

2015年初,他接受了访问白宫的邀请,但具体目的尚不清楚。Might是星期五到的,他被要求在会客室“蓝厅”等候。

Might说:“大约30分钟后,奥巴马总统走进来,我们聊起了即将被称为‘精准医疗计划’的项目。”他问我是否愿意帮忙。我惊呆了!当然,我答应了。”

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▲2015年,Matt Might被任命为奥巴马总统精准医疗计划的战略顾问

作为一名顾问,他的工作是令人兴奋的、但对他的家庭来说是一种艰苦的负担,在白宫的工作可谓是披星戴月。之后,Might夫妇迎来了另外两个孩子,幸好他们出生时都没有携带NGLY1突变。与此同时,Buddy发育迟缓,不能自己吃饭、穿衣,身体不适时也无法跟妈妈表达;若偶尔因感染或肺炎住院治疗,则让原本努力维持幸福状态的家庭雪上加霜。

2018年,Might在政府的工作结束后,他接受了UAB的工作,全家搬到了伯明翰。Buddy对鱼类和海洋生物产生了浓厚的兴趣,他喜欢电影《海豚的故事》,他的父母在他的房间里放了一个大的荧光灯水族馆。Buddy坐在轮椅上,指着一群群闪着光、在水里游来游去的血鹦鹉慈鲷。

5月中旬的一个星期六,全家人去了当地科学博物馆参加星球大战日。之后,妈妈Cristina带着两个年幼的孩子,5岁的Winston和8岁的Victoria去看体操,Might和Buddy一起回家。Cristina突然收到丈夫的短信:Buddy发烧了,看上去异常不舒服。

当她回到家时,Buddy的体温正在上升,血氧水平也在下降,这是非常令人担忧的迹象。Cristina抓起Buddy的药,打了个包。她不知道是什么原因使他病得这么重,但潜意识告诉她,这是一个处于十字路口的异常紧急情况。

从Might位于山溪附近的家到伯明翰市中心的阿拉巴马儿童医院只需20分钟的车程。他们不到9点就到了。

在旅途中,Buddy的体温飙升至106华氏度(41摄氏度),他的血压随着他的血氧饱和度骤降,从70 mm Hg降到60 mm Hg以下。只要血压低于80mm Hg就可能导致脑损伤。急诊室的医生试图通过面罩给他输氧,但没有成功。他必须气管插管。

“他们无法让他呼吸,” 妈妈Cristina说。“太难了。”

医生们要求在Buddy的心脏里插入一根中心线——一根用以输送肾上腺素的管子。Might和Cristina都惊呆了。

“我们不停地问,这到底怎么回事?” Cristina说,“当时和我们在一起的护士说,‘这是感染性休克。他正在遭受感染性休克。’”

3、诊疗罕见病的得力助手——人工智能mediKanren

Might在UAB精准医学研究所的团队就像一个针对Buddy这样的病人的病例小组。它讲述了来自全国各地的病人们的未解之谜,这些人的病情已经超出了传统治疗的能力范围。很多人已经看了很多专家,做了无数的测试,结果都是同样的症状,但就是没有答案。

在最近的一个周一,该团队挤进伯明翰市中心的一间会议室,检查100多名患者的病历。Might打了一条正式的黑领带,穿了一件皇家蓝西装,坐在桌子的一头,而他的运营经理Andy Crause则坐在另一头。他们中间有三名医学预科学生,还有最近从密歇根大学(University of Michigan)加入这个团队的诊断专家、病理学家Forest Huls博士。

团队中最有价值的成员之一是mediKanren,它的界面在房间各处的笔记本电脑上都是开放的。它的名字来源于日语“kanren”,意为“联系”,因为它被设定为在不同信息之间寻找隐藏的联系,比如兰索拉唑的分子靶点和导致Buddy发病的基因突变。

mediKanren系统的数据来自NIH的一项名为Translator的项目。在该项目中,来自全美各地的科学家正致力于将关于疾病、患者和药物的不同生物医学信息流结合起来。目标是使这些信息可检索化,并促进从基于症状的诊断转变为更精准的过程——即基于可通过精准治疗靶向的分子和细胞异常对疾病进行分类。

到目前为止,mediKanren已经吸纳了大约80个数据库,且所有的研究都发表于权威医学文献数据库PubMed。通过信息检索,mediKanren可为医生和研究人员提供疾病的生物学路线图。例如,如果用户正在尝试研究罕见形式的哮喘的治疗方法,那么Medikanren可以在以前的病人身上发现任何有关导致疾病的分子和遗传特征的文献资料,以及这些患者如何接受治疗。这些信息可用于检查现有药物如何用于靶向疾病机制,或帮助寻找新疗法。

哈佛大学Berkman Klein互联网与社会中心的人工智能研究员John Bowers说:“Matt Might的系统之所以如此令人兴奋,部分原因在于它似乎对因果关系和人类分析师的角色有着深远的尊重。它展示了人类分析师如何从海量的联想预测和数据中获益,但它不会让分析师全面服从于人工智能系统。”

在周一的病例审查中,mediKanren充当了一个无所不知的医学参考图书馆管理员,迅速追查关键信息以支持研究所的调查。研究小组研究了一系列广泛的病例:一名患有震颤的女孩,其震颤与一种罕见的ADCY5基因突变有关;一个男孩患有反复发作、原因不明的癫痫;一名男子正在努力寻找一系列异常症状的病因,这些症状包括剧烈的胸痛、严重的头痛、耳朵嗡嗡作响和冷汗,尽管去了二十多家医院,他的问题依然存在……

案例1

关于最后提到的那名男子,病理学家和诊断专家Huls推断,这名男子是因为头部受伤史而导致脑脊液缓慢渗出。他表示,渗出是由颅内压引起的,这种压力可以解释这名男子的所有症状。

MediKanren揭示了另一个有趣的谜团:咖啡因是目前已知的能够增加脑脊液产量的许多物质之一。Huls说,他从该男子的病历中发现,他有一个不寻常的习惯:每天喝五到六杯咖啡。

“我认为他一直在无意中治疗自己,” Huls说,他计划为病人的医生写一篇关于他的理论的报告。如果他是正确的,他说,这个人的情况可以简单地通过向他的脊柱注射血液来堵塞渗出。

“我希望这家伙能重新开始他的生活,” Huls说,“因为他花了五年时间辗转求医,而每次的结果都让人失望。”

在这种情况下,就像UAB团队所做的大多数工作一样,mediKanren起到了辅助作用,将团队成员原本可能忽略的线索联系起来。

案例2

在Kelsea Sauer的案例中,mediKanren提供了更大的帮助。

21岁的Kelsea Sauer在经历了大半辈子的呕吐和恶心之后,于去年向该研究所寻求帮助。这种情况最终导致她的体重下降到77磅(约35千克),去年10月她不得不住院两周半。她曾与六、七名医生周旋,这些医生进行了多次检查,但无法给出明确的诊断或有效的治疗方案。

在UAB,借助mediKanren的初步检索,研究者发现了几十种可能的治疗方案。Might和他的团队专注于一组没有在Kelsea Sauer试验过的治疗方法,一个他们称之为“已知的未知”的mediKanren结果区域。这些治疗方案在文献中都有记载,但如果没有一种几乎可立即检索到关于某一主题的全部信息的算法,可能就很难找到。

MediKanren发现了3篇论文,提示鼻腔吸入异丙醇可以抵消类似患者的恶心症状。Kelsea Sauer的医生同意尝试一下。

Kelsea Sauer在谈到治疗的效果时说:“这基本上是天壤之别”。她把酒精垫放在床边和钱包里,每当她觉得要发作的时候就会吸气。在开始治疗后,她的体重增加到123磅(约56千克)。4月份的时候,她结婚了,搬到了加利福尼亚开始了新的生活。

Kelsea Sauer说:“之前每隔一段时间,我都会有一段非常小的插曲,我可能会沮丧一天。”“但现在非常罕见。我知道怎么摆脱它。”

4、AI神探mediKanren揪出反复感染的背后元凶

像Sauer的案例显示了mediKanren的潜力,但在Buddy所面临的紧急情况下,它能有所帮助吗? Buddy的病情迅速恶化,几乎没有犯错的余地。

在儿科重症监护室度过了一个危险的夜晚后,Buddy开始慢慢从感染性休克中恢复过来。感染性休克会出现血压骤降,引发器官衰竭和死亡。他可以在床上看电影,玩毛绒玩具。但跌宕起伏的故事才刚刚开始。

出院后,Buddy在24小时内回到了医院,这次是在之前骨折的地方遭受了难以忍受的腿部疼痛。医生做了两次手术,从他的股骨上刮下一种黄色物质。他的手臂肿胀起来,肺部开始充满液体。

最初使他陷入感染性休克的感染又一次发作了。5月23日,一个星期四,Buddy的父母回家睡了几个小时,第二天,他们计划进行一次清空Buddy肺部的手术。

这时电话铃响了。

“他们打电话给我们,让我们回来。他们说Buddy需要抢救,”Cristina说,“一个急救小组赶到Buddy的房间,让他能重新呼吸。接下来的几个小时里,他陷入了绝望的挣扎:先是输血,然后是外科手术,将一根管子插入他的肺部。随后Buddy又陷入病危状态,这次肺部小组的抢救人员插入一根更大的管子来更快地虹吸液体。”

他终于开始稳定下来,但感染的原因仍然是个谜。所有的血液培养结果都是阴性的。

然而,Might通过对mediKanren进行系统检索,却引出了一个关键线索:一组可能存在的微生物,包括一种名为假单胞菌(Pseudomonas)的细菌。大多数假单胞菌感染的病人只有轻微的症状,但对于像Buddy这样免疫系统受损的患者来说,它的影响会更严重。Might将结果转发给Buddy的医生,要求进行更多测试以找出问题所在。

Might建议对他的儿子进行元基因组分析,这是一种诊断感染的技术,方法是将Buddy血液和肺液中的遗传物质与包含数千种细菌、病毒和其他病原体的基因数据库进行比较。

MediKanren的运营经理Crause在阿拉巴马州的亨茨维尔发现了一个实验室,可以在几小时内完成分析。所以在纪念日那天,Might把他儿子的标本装进了一个冷冻箱,跑上了65号州际公路。Crause是在高速公路旁的一家餐厅里与他碰头的。在那里,Might把冷冻箱递给了Crause,让他把冷冻箱交给一位同意做这项基因分析的研究人员。

经过分析后,一个惊人的变化趋势浮出水面:Buddy肺液中的假单胞菌水平从2%上升到13%。测试还发现了大肠杆菌,阿拉巴马儿童医院进行的另一项分析也发现了大肠杆菌,它同时也出现在mediKanren生成的列表中。

研究结果为Buddy的医生指明了一种治疗方案:他们开了一个疗程的美罗培南。美罗培南是一种抗生素,既能消灭假单胞菌,也能消灭大肠杆菌,但由于成本高昂,而且为避免产生耐药菌,所以使用得很少。

Cristina说:“从Buddy使用美罗培南那一刻起,他的情况就明显在不断好转。他终于睁开了眼睛,看着我们的脸。第二天,他就完全变了一个孩子。”

几天后,Might和Cristina信守了在Buddy床边许下的诺言:他们带Buddy去佛罗里达州朱庇特海滩和海豚一起游泳。Might和Cristina把Buddy抱在游泳池里,一只海豚的鼻子离他只有几英寸远,Buddy脸上掠过一个灿烂的微笑。

Buddy的医疗之旅,以及他父母愿意公开谈论这件事,为其他病人打开了一扇门。在他被诊断为NGLY1突变之后,又有70多人被诊断出患有这种疾病,从而形成了一个由患者和家属组成的全球社群。

Buddy 9岁生日当天,白宫为他举办了保龄球派对,与其他一些罕见病患者一起庆祝。

Buddy的例子显示出人工智能在激发科学探究和寻找答案方面日益精进的能力,给予了患者绝处逢生的希望。在最近哈佛大学举行的一次精准医疗活动上,Might谈到了人工智能在他儿子康复过程中的作用。他对一群企业家和科学家说,多年前他曾宣称数据将是21世纪最伟大的药物,但他错了。

“我想我当时说的有些天真和错误,”Might告诉观众。“事实上,它已经是最好的药物了。在这个案例中,唯一的限制因素是逻辑推理能力,我们利用人工智能操纵数据海洋的能力一直存在。”

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▲Buddy与海豚同乐。出院后,Might和Cristina带Buddy去佛罗里达州朱庇特海滩和海豚一起游泳

UAB目前正致力于将Might的团队和mediKanren整合到临床诊疗中,这样它就可以被用来帮助医生处理具有挑战性的病例,这是人工智能应用向前迈出的关键一步。

但是Buddy的未来还是无法像mediKanren那样前途光明。上个月,Cristina说,她的儿子自从回家后就不一样了。他没能自己坐起来,也不能用手玩玩具。

她说:“每次他在医院里发病,他就能恢复到以前的90%,但从来没有恢复到100%。每次都让他筋疲力尽。”

Buddy正进入青春期,此时NGLY1突变的患者通常会病情恶化得更快。Cristina说,她对儿子的希望是,他能幸福地生活,远离痛苦,但她知道他面临的残酷现实。

“他的生存时间已经大大超出了预期,”她说,“当他14个月大的时候,他们告诉我他的预期寿命是2~3年,所以每一秒、每一天都是一份礼物,每次我给他读睡前故事或拥抱他时,都是一份礼物。”

“但是,”她声音颤抖地说,“看到Buddy在最近一次病危状态中挣扎着,而且知道这种情况可能还会继续发生,这是很痛苦的。”

她说:“当我无法向他承诺一个更好的明天时,继续用极端手段延长他的生命,这是不公平的。我们仍在努力。我为他感到骄傲。我非常爱他。他是个了不起的小男孩。”



资料来源:statnews


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