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2019-07-30

永葆青春的逆向思维:揭秘核苷酸合成抑制如何诱发细胞衰老

近日,一项来自南加州大学工程学院的研究发现,核苷酸合成抑制对人乳腺上皮细胞(HMECs)的复制性衰老过程起到了因果作用,为我们理解衰老过程提供了关键信息,有望为癌症治疗和革命性的抗衰老新药研发铺平道路。这项研究由化学工程与材料科学Nick Graham教授团队与生物科学与生物医学工程Scott Fraser教授团队合作完成[《生物化学杂志》(Journal of Biological Chemistry) , 2019; 294 (27)]。

“要想喝到青春之泉的水,你必须弄清楚青春之泉在哪里,并了解青春之泉的作用,”Graham说,“我们正在做相反的事情;我们正试图研究细胞衰老的原因,这样我们就可以设计出更好的治疗方法来延缓衰老。”

1、细胞衰老的元凶——核苷酸合成抑制

一直以来,人类都在苦苦追寻衰老的奥秘。该研究的第一作者Alireza Delfarah是Graham实验室的一名研究生,专门研究衰老——一个细胞再也无法产生新细胞的自然过程。细胞在受到端粒缩短、DNA损伤或致癌信号等压力时,永久终止细胞周期。这一过程是年龄增长所致人体相关机能衰退的主要机制之一,表现为关节炎、骨质疏松症和心脏病等疾病;还会引起退化和增生性病变,比如癌症。

“细胞衰老与干细胞用途正好相反,干细胞具有无限自我更新或分裂的潜能,”Delfarah说,“而衰老的细胞再也不能分裂,意味着不可逆的细胞周期终止。” 在细胞培养中,正常的人类上皮细胞在有限的分裂次数后进入衰老阶段,这被称为复制性衰老。

为了研究代谢途径如何调控复制性衰老,他们使用基于液相色谱-质谱联用(LC-MS)的代谢组学,分析了衰老的原代人乳腺上皮细胞(HMECs),并没有观察到衰老的HMECs中葡萄糖摄取或乳酸分泌的显著变化。然而,细胞内代谢物池大小分析表明,衰老细胞表现出来自核苷酸合成途径中代谢产物的减少。

衰老的细胞停止产生一种叫做核苷酸的化学物质,而这是DNA的重要组成部分。当研究者取出年轻的细胞并强迫它们停止产生核苷酸时,它们就会衰老。

Delfarah说:“这意味着核苷酸的产生对细胞保持年轻至关重要。这也意味着,如果我们能够让细胞持续合成核苷酸,细胞衰老的速度会变慢。”

Graham教授的团队检测了正在快速增殖的年轻细胞,为了追踪细胞所消耗的营养物质是如何被加工成不同的生化途径,他们用稳定同位素13C标记的葡萄糖或谷氨酰胺进行追踪显示。在衰老的HMECs中,这两种代谢物进入核苷酸合成通路的通量显著受阻。为了检验细胞无限增殖是否会逆转上述观察结果,研究者设计在HMECs中表达端粒酶。果不其然,端粒酶的表达除了防止衰老外,还能维持从葡萄糖到核苷酸合成途径的代谢通量。

研究还进一步阐述了核苷酸合成抑制诱导衰老的背后机理。在HMECs增殖过程中,核糖核甘酸还原酶亚单位M2 (RRM2)是dNTP合成中的限速酶,其药理作用和遗传抑制作用均可诱导细胞早衰,同时降低糖合成核甘酸的代谢通量。因此,抑制核苷酸合成可以导致HMECs复制性衰老。

Scott Fraser和他的实验室与研究团队合作,将研究结果绘制成3D图像。这些图像出人意料地揭示了衰老细胞通常有两个细胞核,而且它们不合成DNA。

在此之前,成纤维细胞被主要用于研究衰老,它是构成动物结缔组织最常见的细胞。Graham的团队则另辟蹊径,转而关注上皮细胞的衰老机制。值得注意的是,上皮细胞是排列在身体器官和组织表面的细胞,大多数癌症都是在这种细胞中出现的。

2、细胞衰老:上帝的精妙设计

Graham教授说,细胞衰老最被人熟知的功能就是作为人体对抗癌症的保护屏障:当细胞受到可能会发展成癌症的损害时,它们就会进入衰老状态,停止增殖,这样癌症就不会发展和扩散。

“衰老是把双刃剑,能预防癌症是件好事。但它也会促进人体衰老,诱发糖尿病、心功能障碍、动脉粥样硬化和全身组织功能性障碍等疾病。”

他表示,我们的目标不是完全防止衰老,因为衰老可以带走癌细胞。

“但另一方面,我们希望找到一种去除衰老细胞的有效方法,以改善器官功能,延长人类的健康寿命。”

该团队的研究成果将应用于一种能够消除衰老细胞的新药——Senolytics。虽然人体临床试验仍处于早期阶段,但对小鼠的研究结果提示,消除衰老细胞可以延长小鼠的健康寿命。

“他们用抗衰老药物治疗器官功能衰退的老年小鼠,通过诱导衰老细胞死亡,让老鼠恢复活力。Senolytics可谓是青春的源泉。”Graham教授说。

他补充道,为了成功地设计抗衰老药物,要识别衰老细胞的独特靶点,这样药物就不会影响正常且未衰老的细胞。

“我们要做的就是研究衰老细胞的新陈代谢,并试图找出衰老细胞的独特之处,这样你就可以围绕这些代谢途径设计有针对性的疗法。”

 

 

参考资料:

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/07/190725151018.htm

https://www.researchgate.net/publication/333436294_Inhibition_of_nucleotide_synthesis_promotes_replicative_senescence_of_human_mammary_epithelial_cells


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