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2019-07-08

2019美国糖尿病协会年会(ADA)治疗药物最新进展

糖尿病是一类慢性疾病,人口基数大,且需要长期服药。糖尿病药物分为胰岛素和口服降糖药,而口服类又可分为胰岛素促泌剂和非胰岛素促泌剂。药物选择时,“神药”二甲双胍和运动饮食控制血糖仍然作为一线治疗。

糖尿病经常合并其他症状,如心血管疾病、慢性肾病和非酒精性脂肪肝病(NAFLD)等。因此,近年来GLP-1激动剂、SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂陆续上市,为患者带来福音。特别是GLP-1长效激动剂的批准,为患者依从性带来很大便利。

作为糖尿病领域的重头戏,美国糖尿病协会年会(ADA)今年于6月7-11日在美国洛杉矶举行。糖尿病治疗药物进展也是历年关注的重点,今年共收录了10篇口头报告,我们分门别类与大家分享!

1、GLP-1受体激动剂(GLP-1 RA)

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)由肠道分泌,进食后的糖和脂类会促进其分泌,进而促进胰岛素的分泌,降低血糖。但由于体内GLP-1半衰期很短,数分钟内即被讲解,因此合成的长效GLP-1 RA能有效解决这个问题。

我们先来看一项GLP-1 RA的研究。基础胰岛素与GLP-1 RA的固定比率组合(FRC)为2型糖尿病(T2D)提供了简单的补充注射疗法。不过,将接受GLP-1 RA患者变为长效胰岛素+利西那肽(一种短效GLP-1激动剂)的效果尚不清楚。

Lixilan-G(NCT0278751)是一项随机,开放标签的临床试验(共26周)。比较了HbA1c 为7‒9%的T2D患者中转换为利西那肽与继续使用GLP-1 RA的疗效。

这些患者之前接受了每天/一天两次(QD/BID)GLP-RA(60%患者:利拉鲁肽QD,艾塞那肽BID),或者每周(QW)GLP-1 RA(40%患者:杜拉鲁肽,艾塞那肽缓释剂或阿必鲁肽)联合二甲双胍±吡格列酮±SGLT-2抑制剂。

在整个研究过程中,强化并监测对随机治疗的依从性。利西那肽(n=257)比GLP-1 RA(n=257)降低更多糖化血红蛋白,从基线时的7.8%分别降低到6.7%和7.4%【LS平均差(主要终点)0.6%;P<0.0001)(下表)。

更多的利西那肽患者实现了HbA1c目标,HbA1c复合物<7%,但没有记录到症状性低血糖(<54 mg/dl)。有记录的症状性低血糖、恶心和呕吐率较低,但与GLP-1 RA相比,利西那肽更高【1】。

总之,改成服用利西那肽可以进一步改善接受最大耐受GLP-1 RA剂量的口服降糖药T2D患者的血糖控制。

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再来讲一项关于胰高血糖素的进展。目前可用于抢救治疗严重低血糖症的胰高血糖素产品在紧急情况下需要复杂的多步骤重建和注射程序。鼻胰高血糖素(NG)是一种鼻给药、一次性使用、含3 mg胰高血糖素干粉的药物装置组合。

研究目的是评价肌注胰高血糖素(IMG)治疗1型和2型糖尿病(T1D/T2D)患者胰岛素诱导的低血糖的非劣效性(NCT03421379)。

这是一个随机的、两阶段,NG和IMG交叉试验。静脉注射胰岛素导致低血糖,而一旦血糖(PG)<60 mg/dl,胰岛素停止。停止胰岛素后约5分钟(min),给药3 mg NG或1 mg IMG,随后4小时内测量PG。

治疗成功的定义是在接受胰高血糖素后30分钟内,PG增加到≥70 mg/dl或PG最低值增加≥20 mg/dl。自发报告的不良事件(AE)和鼻部和非鼻部症状问卷(NNSQ)评估了局部对NG的耐受性。

在68名接受NG和IMG治疗的可评价患者(T1D 32,T2D 36)中,所有患者均获得治疗成功,平均时间分别为12.0分钟(NG)和11.0分钟(IMG)。结果显示,NG对IMG无劣效性。

治疗期间,26例因治疗引起的不良事件(TEAE)发生于NG,13例因IMG。大多数TEAE的严重程度较轻,没有严重的。

发病率≥5%的TEAE为鼻痛(NG 8.5%,IMG 0%),恶心(NG 5.6%,IMG 11.4%),血压升高(NG 5.6%,IMG 0%)。在NG患者中,NNSQ最常见的症状(≥10%)是眼睛湿润和鼻塞【2】。

总之,与IMG相比,NG治疗日本T1D/T2D患者胰岛素诱导的低血糖不劣,支持将NG作为严重低血糖的抢救治疗。

2、普兰林肽+胰岛素复方

普兰林肽是一种胰岛素补充疗法,用于强化的单一胰岛素治疗血糖仍不能得到满意控制的患者。该药物于2005年获FDA批准用于成人T1D和T2D的治疗。而其配合胰岛素治疗成为近年来糖尿病治疗的新宠。

生物伴侣普兰林肽胰岛素(BCPramIns) 是为了利用普兰林肽对餐后血糖控制的有益作用而开发的一种与胰岛素的联合配方。

这是一项双盲、随机交叉临床研究,共分析24名TID患者,年龄41±10岁;体重指数25±2.3kg/m²;糖化血红蛋白7.2±0.6%。

患者接受固定7.5 IU胰岛素和45 µg普兰林肽混合注射或分开注射,与接受7.5 U赖脯胰岛素+ BCPramIns患者进行对比。

结果显示:联合配方餐后前2小时的BG偏移分别比赖脯胰岛素和普兰林肽+胰岛素减少97%(p<0.0001)和82%(ns)(下表)。与赖脯胰岛素相比,BCPramins延长了达到最大BG的时间,但与普兰林肽+胰岛素相比稍有延迟(分别为5.00h、3.00h和4.25h)。

BCPramins和普兰林肽+胰岛素之间的胰岛素暴露量相似(AUCINS_0-6h 87 vs.86 mU*h/L),表明BCPramins对胰岛素吸收没有损害。BCPramins组发生6例不良事件,普兰林肽+胰岛素组发生4例,赖脯胰岛素组发生3例【3】。

三个治疗组(4-3-3)在给药随访期间的低血糖得到平衡。总之,BCpramins的耐受性良好,改善了餐后血糖水平。

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3、他汀类药物提高T2D风险?

他汀类药物是一种低密度脂蛋白降胆固醇药物,在预防心血管疾病和死亡方面非常有效。最近,人们已经知道他汀类药物治疗会增加T2D的风险,但这种现象背后的机制仍然不清楚。这项研究评估了他汀类药物对健康男性患者的糖代谢作用。

这是一项安慰剂对照、双盲、随机、交叉研究,主要调查阿托伐他汀治疗14天(一周每天40毫克,第二周每天80毫克)对空腹和餐后血糖、葡萄糖调节激素、胆汁浓度和酸性曲线的影响。

研究共招募15名健康男性,年龄25.6±3.8岁;体重指数24.7±2.8 kg/m2;糖化血红蛋白A1c 4.8±0.2%(平均值±标准差)。分别在安慰剂或阿托伐他汀治疗后的两个14天内进行4小时混合膳食试验。

阿托伐他汀治疗对餐后血糖或胰岛素浓度没有影响,但与安慰剂相比,基础和餐后胰高血糖素浓度升高。与安慰剂相比,阿托伐他汀治疗后肠源性肠促胰岛素激素、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和GLP-1的餐后血浆浓度升高【4】。

此外,餐后牛磺酸结合的一级胆汁酸浓度增加,而甘氨酸结合的二级胆汁酸浓度降低。

总之,在健康男性中,14天的阿托伐他汀治疗对餐后葡萄糖耐量或胰岛素浓度没有影响。阿托伐他汀治疗可增加空腹和餐后胰高血糖素浓度,这可能表明高胰高血糖素血症是他汀治疗与T2D之间的可能联系。

4、MetAP2抑制剂ZGN-1061

ZGN-1061是用于治疗T2D的二代蛋氨酸氨基肽酶2(MetAP2)抑制剂。该临床试验评估了ZGN-1061(0.05,0.3,0.9,或1.8 mg)与安慰剂(PBO)相比,在澳大利亚/新西兰的多中心,每3天皮下给药共12周,测量T2D患者的A1C变化。

该试验允许稳定的非胰岛素糖尿病治疗。基线(ITT人群n=175):52%女性,77%白人,(平均值±标准差)年龄54±8岁, A1C 8.6±1.1%,体重指数37±7 kg/m2,T2D持续时间8±6年。先前提供的中期分析结果为(0.05,0.3,0.9 mg ZGN-1061)。

在此,该研究报告了0.9和1.8 mg ZGN-1061的进展结果。PBO、0.9和1.8 mg ZGN-1061的LS平均值±SE A1C变化分别为0.2±0.1%(n=42)、-0.4±0.1%(n=44)和-0.9±0.2%(n=23)。

与PBO相比,0.9 mg和1.8 mg的LS平均值±SE差异分别为-0.6±0.2%(p=0.0003)和1.1±0.2%(p<0.0001)。PBO的LS平均值±SE重量变化为-0.6±0.3 kg,而0.9和1.8 mg ZGN-1061分别为-1.4±0.3 kg(p=ns)和-2.8±0.5 kg(p<0.001)。

ZGN-1061的剂量依赖性空腹和餐后血糖降低(p<0.05 vs. PBO);1.8 mg ZGN-1061可改善β细胞功能和胰岛素敏感性(p<0.05 vs. PBO)。ZGN-1061还改善了甘油三酯、hsCRP、脂联素和瘦素(p<0.05 vs. PBO)。

在所有ZGN-1061治疗组中,不良事件(AEs)主要为轻度/中度,无任何显著趋势。完成率为93%(163/175)。ZGN-1061组有3名受试者因不良事件退出研究(0.05 mg组,感觉障碍;0.9 mg组,上腹部疼痛;1.8 mg组,注射部位荨麻疹)。

没有关于静脉血栓形成或血栓形成标志物变化的报告,提示无血栓形成事件。ZGN-1061(1.8 mg)显示有统计学意义和临床意义的疗效;在12周时观察到糖化血红蛋白和体重的最大降低,没有减弱的迹象,也没有明显的安全信号【5】。

5、PPAR激动剂

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过氧化酶增殖物激活受体(PPAR)激动剂是一种具有全新机制的糖尿病降糖药,不仅有改善脂类代谢和胰岛素抵抗的作用,也能一定的抗炎和抗纤维化作用。我们将介绍两项关于PPAR激动剂的报告。

这两项是关于PPAR全激动剂Chiglitazar在T2D中的三期临床。第一项研究中,Chiglitazar在二期临床显示对血糖控制和脂质调节具有良好的效果,且安全性良好。本试验旨在进一步比较T2D患者在生活方式干预控制不足的情况下,chiglitazar与安慰剂的疗效和安全性。

患者被随机分配接受32 mg或48 mg的chiglitazar或安慰剂,每天一次。治疗24周后,安慰剂组的患者随机分配接受32 mg或48 mg chiglitazar,而其他患者则继续按计划治疗至52周。

主要终点是对比安慰剂不同剂量chiglitazar 在24周时HbA1c的变化。对所有接受至少一种剂量(n=535)的随机患者进行分析。

结果显示:32 mg和48 mg Chiglitazar在24周时 HbA1c下降明显优于安慰剂,并达到52周持续效果。总体不良事件在各组间具有可比性。chiglitazar组体重增加、水肿和低血糖的发生率相对较高。

总之,在T2D患者中,Chiglitazar显示出优越和可持续的糖化血红蛋白降低效果,且安全性良好【6】。

第二项是关于Chiglitazar与西他列汀头对头试验。本试验旨在比较T2D患者饮食和运动控制不足时,Chiglitazar和DPP-4抑制剂西格列汀的疗效和安全性。患者被随机分为接受32 mg或48 mg的chiglitazar或100 mg的西他列汀治疗,每天一次。

主要终点是24周时西格列汀与不同剂量chiglitazar的 HbA1c与基线相比的变化。对所有接受至少一种剂量研究药物(n=739)的随机患者进行分析。

与西格列汀相比,24周时32 mg和48 mg的Chiglitazar具有相似的降低HbA1c的效果,并且二级终点的趋势不同。Chiglitazar 48mg组体重增加和水肿的发生率一般较低,但相对西格列汀较高【7】。

综上所述,与西格列汀相比,chiglitazar在降低HbA1c方面表现出非劣效,且安全性良好。

6、NASH相关药物

NAFLD包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是近年来医药界的新宠。虽然有好几个新药折戟于二/三期临床,但依然挡不住各大药企飞蛾扑火般的热情。由于NASH和糖尿病上存在不少共通点,因此糖尿病药物也会在NASH上进行尝试。

我们将分别介绍三个不同靶点药物在NASH上的进展。第一项关于新型噻唑烷二酮类(TZD)的研究。线粒体丙酮酸载体(MPC)促进丙酮酸进入Krebs循环,在营养过剩的情况下,对包括T2D和NASH在内的不良表现至关重要。

MSDC-0602K是一种新型具有微量PPAR-γ活性胰岛素增敏剂,用于调节丙酮酸利用率。正在进行的EMMINENCE临床研究检验其对NASH和血糖的影响。美国研究中心(57)招募了402名肝活检证实的NASH和纤维化患者;超过50%的T2D患者(不服用胰岛素/吡格列酮)的HBA1c≤9.5%。

每日口服MSDC-0602K(62.5、125和250 mg)或安慰剂的随机分组为1:1:1:1:1。328名受试者随访6个月时进行了安全性和血糖检查:59%为女性,中位年龄57岁,52%为糖尿病患者。血脂、心率和血压均无明显变化(下表)。

所有4个组别中报告超过1个不良事件的百分比相等。重要的是,基线时外周水肿的发生率为11%,6个月时,组间无明显差异。

MSDC-0602K对血糖控制参数和胰岛素致敏有显著影响,预期体重适度增加,6个月时无周围水肿迹象,这是第一代TZD的主要PPAR-γ相关副作用。这种药物对有T2D/胰岛素抵抗的NASH患者的血糖控制有希望【8】。

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第二项关于Cenicriviroc (CVC)在成人纤维化NASH患者中的作用。NASH被认为是T2D的肝脏表现,可发展为晚期纤维化(AF),与发病率和死亡率显著增加有关。CVC是一种口服的CCR2/5拮抗剂,被用来治疗NASH成年患者的肝纤维化。

这项研究评估了2b CENTAUR临床中CVC抗纤维化的总体结果,特别是在AF患者中。确诊为NASH、NAS评分≥4、肝纤维化F1-3期(NASH CRN)的成人接受CVC 150 mg/天(A组)或安慰剂(PBO;C组)治疗2年;B组第一年PBO治疗,第二年CVC。

中心病理学家在基线(BL)、第一年和第二年时对肝脏活检。在BL、第一年和第二年的可评估活组织检查的受试者中评估纤维化和血清炎症标志物的改善。在289名成人中,CVC和PBO组第一年纤维化改善率大于1级分别为28.6%(36/126)和19.0%(24/126)。

97名AF受试者中,CVC和PBO组达到此项终点的比例分别为38.3% (18/47)和28.0% (14/50)。总之,60.0% (18/30)的A组和30.0% (3/10)的C组在第二年持续受益;而AF中,85.7% (12/14)的A组和60.0% (3/5)的C组患者达到相同情况。

在CVC中观察到hs-CRP、纤维蛋白原、IL-6、IL-8和IL-1β显著降低。在AF患者中,这些变化更为明显。总的来说,与AF相比,CVC和PBO的不良事件相似;未发生死亡【9】。

总之,对于NASH和纤维化的成人,尤其是AF患者,CVC具有良好的耐受性,并具有抗纤维化作用。大多数受试者在第一年时达到至少1阶段纤维化改善,在第二年时保持受益,炎症生物标志物减少,可以支持正在进行的NASH中CVC的三期研究。

最后一项关于控制释放线粒体质子载体(CRMP)在灵长类动物模型中的应用。该项研究研发的CRMP是功能性肝靶向的,通过促进肝线粒体低效性的轻微持续增加来促进肝甘油三酯的氧化。

虽然前已经证明,在饮食诱导的鼠型肥胖模型中,CRMP可以安全地逆转高甘油三酯血症、脂肪肝和肝炎症/纤维化,但仍然需要评估与人类高度相关的模型的安全性和有效性。

因此,该研究评估了在一个自发的非人类灵长类NAFLD模型和代谢综合征中,CRMP治疗对肝线粒体氧化和高甘油三酯血症、NAFLD和胰岛素抵抗的逆转的影响。利用位置同位素核磁共振示踪分析(PINTA),证明了急性CRMP治疗(单次剂量5 mg/kg)可显著提高肝线粒体脂肪氧化率40%(p<0.05)。

重要的是,CRMP治疗(5 mg/kg/天x 6周)可使肝脏和血浆甘油三酯降低20%(均p=0.05),与体重、食物摄入、体温或不良反应无关。

此外,CRMP显著降低内源性葡萄糖产量18%(p<0.05),这可能是由于肝脏乙酰辅酶A含量(通过全身βOHB转换率评估)和丙酮酸羧化酶通量降低了约20%【10】。

7、小结

糖尿病是个有着数千亿美元的市场,虽然有很多“物美价廉”的可用药物,但在患者依从性和并发症上仍有不少改善空间。如GLP-1激动剂从一天一次到几周一次,大大提高了患者的依从性。而不少药物除了降血糖,也有降脂、减重和改善心血管等功效。

BCPramIns通过联合配方达到更好的降糖效果;ZGN-1061靶向新靶点以达到降糖和减重效果;Chiglitazar有可能为中国的糖尿病药物添砖加瓦。同时靶向糖尿病和NASH的药物将是今后市场的明星,又将瓜分另外一个百亿美元市场。

 

参考文献:

【1】LAWRENCE BLONDE, JULIO ROSENSTOCK, STEFANO DEL PRATO, ROBERT R. HENRY, NAIM SHEHADEH, ELISABETH NIEMOELLER, ELISABETH SOUHAMI, JUNLONG WU, XIANGLING WANG, CHEN JI and VANITA R. ARODA. 149-OR: LixiLan-G: A Randomized Trial Assessing Switching to iGlarLixi vs. Continuation of Daily or Weekly GLP-1RA in T2D Inadequately Controlled by a GLP-1RA and OAD(s). Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【2】MUNEHIDE MATSUHISA, YASUSHI TAKITA, RISA NASU, KENJI OHWAKI and HIROTAKA NAGASHIMA. 22-OR: Nasal Glucagon: A Viable Alternative to Treat Insulin-Induced Hypoglycemia in Japanese Patients with Type 1 and Type 2 Diabetes. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【3】GRÉGORY MEIFFREN, CYRIL SEROUSSI, AYMERIC RANSON, RICHARD CHARVET, MARTIN GAUDIER, GRIT ANDERSEN, ERIC ZIJLSTRA, J. HANS DEVRIES, TIM HEISE, RÉMI SOULA and OLIVIER SOULA. 150-OR: BioChaperone Pramlintide Insulin (BCPramIns), a New Co-Formulation of Pramlintide (PRAM) and Human Insulin (INS), Improves Postprandial Blood Glucose (BG) vs. Both Separate Injections of PRAM+INS and Insulin Lispro (LIS) in Subjects with T1D. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1.

【4】MARTIN L. THOMASEN, DAVID P. SONNE, MARTIN L. KÅRHUS, ANDREAS BRØNDEN, BART STAELS, JENS J. HOLST, TINA VILSBØLL and FILIP K. KNOP. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【5】TERRI KIM, DONGLIANG ZHUANG, TONYA L. HAUGEN, DENNIS D. KIM and KRISTIN TAYLOR. 21-OR: Final Results of a Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial of the MetAP2 Inhibitor ZGN-1061 in Patients with Type 2 Diabetes. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【6】LINONG JI, WEIHONG SONG, HUI FANG, WEI LI, JIANLIN GENG, YAN CHENG XU, YANGANG WANG, LIAN GUO, HANQING CAI, TAO YANG, HONG-MEI LI, GANGYI YANG, QIFU LI SR., KUANZHI LIU, SHUYING LI, YANJUN LIU, FUYAN SHI, XIN SHENG LI, XIN GAO, QIUHE JI, HAOMING TIAN, QING SU, ZHIGUANG ZHOU, WENBO WANG, ZUNHAI ZHOU, XUEJUN LI, YAN CHENG XU, ZHIQIANG NING, XIANPING LU and WEIPING JIA. 17-OR: Efficacy and Safety of Chiglitazar, a Novel PPARα/γ/d Pan-Agonist, in Patients with Type 2 Diabetes: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 3 Superiority Trial (CMAP). Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【7】WEIPING JIA, JIANHUA MA, HENG MIAO, CHANGJIANG WANG, XIAOYUE WANG, QUANMIN LI, WEIPING LU, JIALIN YANG, LIHUI ZHANG, JINKUI YANG, GUIXIA WANG, XIUZHENG ZHANG, MIN ZHANG, LI SUN, XUEFENG YU, JIANLING DU, BINGYIN SHI, CHANGQING XIAO, DALONG ZHU, HONG LIU, LIYONG ZHONG, CHUN XU, QI XU, GANXIONG LIANG, YING ZHANG, GUANGWEI LI, MINGYU GU, JUN LIU, ZHIQIANG NING and LINONG JI. 18-OR: Efficacy and Safety of Chiglitazar vs. Sitagliptin in Patients with Type 2 Diabetes: A 24-Week, Randomized, Double-Blind, Noninferiority Phase 3 Trial (CMAS). Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【8】KENNETH CUSI, ORVILLE G. KOLTERMAN, STEPHEN A. HARRISON and HOWARD C. DITTRICH. 135-OR: A Novel Thiazolidinedione (TZD) with Minimal PPAR-γ Activity Maximized for Mitochondrial Pyruvate Carrier (MPC) Modulation: Six-Month Analysis of Glycemia in a 12-Month Nonalcoholic Steatohepatitis (NASH) Study. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【9】NAIM ALKHOURI, RALPH W. CHARLTON III, EDUARDO B. MARTINS, HENRIK LANDGREN, ANDREA D. COVIELLO and MANAL F. ABDELMALEK. 136-OR: Efficacy of Cenicriviroc (CVC) in Adults with NASH-Induced Liver Fibrosis. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【10】LEIGH GOEDEKE, VALLE MONTALVO ROMERAL, GINA MARIE BUTRICO, MARIO KAHN, SYLVIE DUFOUR, XIAN-MAN ZHANG, GARY CLINE, KITT PETERSEN, KEEFE CHNG and GERALD I. SHULMAN. 19-OR: Controlled-Release Mitochondrial Protonophore (CRMP) Reverses Hypertriglyceridemia and Hepatic Steatosis in Dysmetabolic Nonhuman Primates. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

 


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