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2019-07-01

2019美国糖尿病协会年会(ADA)SGLT2抑制剂进展

SGLT2抑制剂被称为“列净类”降糖药,因其中文名均含“列净”二字。目前全球有六种该类化合物上市,其中三种进入中国:达格列净、卡格列净和恩格列净。除降糖外,SGLT2抑制剂还有减重、降压、降尿酸和保肾等多重功能。

美国糖尿病协会(ADA)成立于1940年,旨在提供糖尿病研究进展和信息。其2019年科学会议于6月7-11日在美国旧金山举行,是世界上最大最重要的糖尿病会议。那么,今天将分析ADA在SGLT2抑制剂上的一些进展。

1、恩格列净(empagliflozin)

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SGLT2抑制剂的全名是“钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂”,而SGLT2是近曲小肾管中负责糖回收的蛋白。如果SGLT-2被抑制,肾小管对葡萄糖的回吸收减少,大量的糖就从尿中排出,从而达到降低血糖的目的。

和其他降糖药不同,SGLT-2抑制剂不影响胰岛素的分泌。SGLT-2类似于疏通管道的工人,把“淤积”的葡萄糖通过尿液排除体外,而血液中的糖水平达到降低。由于多余糖分的排出,因此SGLT-2抑制剂也有一举多得的功效。

其潜在的收益包括:排除多余糖分,降低患者体重;促进血钠排泄,轻度降低血压;增加尿酸排除,降低中风风险;影响球管反馈,保护肾脏功能。

恩格列净最初由勃林格殷格翰研发,后期和礼来联合开发,于2014年5月22日首先获得欧洲药物管理局(EMA)批准上市,2014年8月1日获得美国FDA批准上市,2014年12月26日获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市,2017年9月21日获CFDA批准在中国上市。

恩格列净是目前唯一被证明可降低心血管死亡发生风险的SGLT2抑制剂,是2型糖尿病并发心血管疾病患者的经济有效的选择方案。在此,我们将选取两项恩格列净在2019 ADA的口头报告,分享其在糖尿病或相关疾病中的进展。

第一项研究关于恩格列净在非蛋白尿肾病中的临床结果。慢性肾病(CKD)中的蛋白尿是心肾不良预后的风险指标。然而,2型糖尿病(T2D)中的非蛋白尿CKD极少被临床研究,即使流行病学证据最近显示这种类型的变化。

因此,该研究探索了EMPA-REG OUTCOME临床试验中部分非蛋白尿CKD患者应用恩格列净的心肾功能的改善。7020名前期合并心血管(CV)疾病的T2D患者接受了25mg,10mg恩格列净以及安慰剂的治疗,中位随访期为3.1年。

试验目的是为了对比恩格列净和安慰剂在CV死亡/HHF、CV死亡和HHF的综合疗效,这是一项突发性/恶化性肾病和总死亡率的综合肾脏指标。非蛋白尿CKD的鉴定标准为低eGFR和无显性蛋白尿(eGFR <60 ml/min/1.73m2 和UACR <300 mg/g)。

最终1290 (18.4%)名患者符合这个标准。在这项扩展分析中,恩格列净vs.安慰剂患者在心肾功能方面的受益与对比其他患者的T2D和非蛋白尿CKD患者是一致的。

这项结果说明无显性蛋白尿并不能改变对恩格列净的心肾治疗响应。而正在进行的EMPA-KIDNEY研究会评估恩格列净在广泛的低蛋白尿水平的糖尿病/非糖尿病CKD人群中的心肾保护功效【1】。

第二项研究是恩格列净的心血管保护和安全性的研究。EMPRISE从Medicare和两项商业保险数据库(2014-2019年)研究了恩格列净的安全性、有效性和医疗利用。

在一项来自2014-2016的数据分析中,总共鉴定了17551对1:1倾向评分匹配≥18岁并开始恩格列净或DPP-4抑制剂治疗的T2D患者。研究评估了综合CV结果(心梗、中风和总死亡率)和延展CV结果(心力衰竭住院或冠状动脉血管重建)。

安全性结果关注包括下肢截肢、骨折、糖尿病酮症酸中毒(DKA)和急性肾衰竭。与DPP-4抑制剂相比,恩格列净有降低CV结果 [HR (95% CI) = 0.82 (0.62-1.10)]、延展CV[0.73 (0.60-0.88)]和心脏衰竭住院[0.56 (0.43-0.73)]的趋势。

安全性风险与当前数据一致(下表)。研究发现了DKA风险的上升[1.74 (0.84-3.58)]。早期从EMPRISE的发现显示对比DPP-4抑制剂,恩格列净具有不同精度等级的CV结果,安全性也与目前临床信息匹配【2】。

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2、达格列净(Dapagliflozin)

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达格列净是首个被批准上市的SGLT-2抑制剂,分别于2012年11月和2014年1月被EMA和FDA批准,并于2017年3月被CFDA批准用于治疗成人2型糖尿病,也是中国上市的首个SGLT-2抑制剂。我们也将分享ADA四项关于达格列净的口头报告。

第一项关于达格列净提升糖尿病患者的β细胞的分泌能力。T2D疾病发展是由于持续β细胞功能丢失,部分原因是由高血糖引起的残余胰岛的慢性分泌应激。胰岛素分泌药如磺酰脲类药物可进一步增强β细胞的丢失。

相反,SGLT2抑制剂通过糖尿降低血糖水平,降低β细胞后负荷,可能改善β细胞功能。44名二甲双胍治疗的T2D患者(年龄63 ± 7岁,HbA1c 7.3 ± 0.6%,GFR 113±19 mL/min)随机分组到每天10mg(n=24)达格列净或30mg格列齐特(n=20)。

在基线和第12周,全身胰岛素敏感性(M值)和β细胞功能通过金标准高胰岛素-正常血糖和高血糖钳夹结合额外的精氨酸刺激进行定量。计算了C肽曲线(iAUCCP)下的第一阶段葡萄糖刺激和精氨酸刺激增量面积。

达格列净和格列齐特治疗的HbA1C水平下降相当(-0.47% vs. -0.65%,p=ns)。达格列净而非格列齐特降低空腹高胰岛素血症(-18.4 pmol/l vs. +2.7 pmol/l, p=0.01)。两项治疗均不能提高胰岛素敏感性。

格列齐特显著提高第一阶段DI,从0.75 ± 1.21到2.89 ± 3.25 (p<0.01),而达格列净不能(从1.51 ± 2.81到2.15 ± 2.27, p=0.29)。不过达格列净提高ARG-DI从42.4 ± 12.1到45.2 ± 15.6 (p=0.03),但格列齐特不能(从52.3 ± 9.9到63.7 ± 8.6; p=0.28)【3】。

这项研究说明:与促进胰岛分泌的格列齐特比,达格列净降低了空腹胰岛素水平,并没有进一步增强C肽分泌以应对高血糖。然而,它确实改善了ARG-DI,这可能反映了β细胞的总分泌能力。因此,通过降低β细胞的后负荷,达格列净比格列齐特可以使β细胞长期受益。

第二项是ADA主席精选的摘要之一,关于达格列净降低T2D患者的GFR。SGLT-2抑制剂具有改善T2D患者的肾脏功能。与RAS抑制剂一样,eGFR的急性和可逆性下降随着时间的推移而稳定,表明参与了有益的肾血流动力学机制。

在过度过滤的T1D患者中,SGLT-2抑制剂通过增加传入小动脉阻力降低了GFR,可能是通过激活管球反馈。这项研究揭示了达格列净对T2D患者的肾血流动力学的影响。

这项研究的临床数据来自第一项,只是分析的侧重点不同。结果发现:与上所述,HbA1C在两个药物组无差异,只有达格列净显著降低MAP,大约6 mmHg。

达格列净在三种情况均能降低GFR,分别8.9 (p<0.01)、9.0 (p=0.01)和13.4 mL/min (p<0.001),但不改变肾血管阻力(RVR),因此也降低肾小球滤过分数(FF)。重要的是,达格列净降低RVR和传出小动脉阻力,而格列齐特不能改变任何肾血流动力学变量【4】。

第三项关于达格列净对T2D患者尿白蛋白与肌酐比值的影响。在对DECLARE-TIMI 58的预分析中,研究报告了根据患者基线,在广泛的T2D患者和多危险因素(MRF)或动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)患者人群中,达格列净对蛋白尿的影响。

除标准治疗外,研究将17160例T2D患者和MRF 10186(59%)或ASCVD 6974(41%)随机分为达格列净 10 mg或安慰剂组,其中包括13950例ACEI/ARB患者。根据基线白蛋白尿,我们报告了达格列净与安慰剂组4年中位随访期间尿白蛋白与肌酐比值(UACR)的变化。

基线时,有11644(69%)例出现正常蛋白尿(UACR<30 mg/g),4030(24%)例出现微量蛋白尿(UACR≥30~300 mg/g);1169(7%)例出现大蛋白尿(UACR>300 mg/g)。随着时间的推移,达格列净使UACR的增加减少了-29.0 mg/g(95%CI -44.0,-14.0;p=0.0002)。

正常、微量和大量蛋白尿患者获益分别为:3.2 mg/g(95%CI -6.4-0.03;p=0.052)、-51.3 mg/g(95%CI -67.6-35.1;p<0.0001)和262.3 mg/g(95%CI -480.7-43.9;p=0.019)。

达格列净还显著增加了患者从微量白蛋白尿改善到正常白蛋白尿(危险比[HR]1.35,95%CI [1.24,1.47];p<0.0001)以及从大量白蛋白尿改善到微量白蛋白尿或正常蛋白尿(HR 1.55,95%CI [1.34,1.8];p<0.0001)的可能性。达格列净也降低了患者从正常状态恶化为微量或大量蛋白尿的可能性(HR 0.84, 95% CI [0.79, 0.89]; p<.0001)【5】。

最后一项关于达格列净单药或联合DDP-4抑制剂沙格列汀在T2D患者中的应用。主要检测指标包括:内源性葡萄糖生成(EGP)、组织葡萄糖消失(Rd)和尿葡萄糖排泄(UGE)。

研究随机将56例T2D患者(A1c=8.9±0.2, FPG=178±10, BMI=34±1.3) 2:2:1分组到10 mg达格列净(n=22)、联合用药(n=22)和安慰剂(n=12)。

治疗后,A1c在安慰剂组上升0.1±0.4%,在达格列净组下降1.4±0.2% (p<001),联合组下降1.9±0.3% (p<0.001)。FPG安慰剂组没有变化,达格列净组下降44 mg/dl,联合组下降56 mg/dl (p <0.001)。

在OGTT期间,PG在达格列净和联合组分别下降21和29 mg/dl (p<0.001),安慰剂组上升12 mg/dl。治疗前,基线EGP在三组中相当(~2.4 mg/kg.min)并在OGTT期间下降50%左右。

治疗后,尽管FPG显著下降,基线EGP在达格列净和联合组均上升,不过EGP抑制没有区别,约50%。治疗前,OGTT期间的UGE在三组中可忽略不计;治疗后,UGE上升到1.0±0.1(达格列净组)和1.1±0.1 mg/kg.min(联合组,p<0.01),安慰剂组无变化。

治疗前,三组治疗Rd (mg/kg.min)在OGTT期间上升相当,约40%。治疗后,Rd上升显著,达格列净和联合组分别∆1.7±0.3和∆3.8±0.3 (p<0.05),安慰剂组为(∆1.4±0.2)。

治疗前,基线GC在三组中水平相当(~1.4 ml/kg.min),并在OGTT期间无明显改变。治疗后,基线GC和OGTT期间GC在达格列净和联合组均上升(p<0.05-0.01),但血清胰岛素/C-肽浓度没有改变【6】。

3、合并NAFLD

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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指由于肥胖、遗传因素或胰岛素抵抗等非酒精性因素导致的一系列肝病。其初期表现为脂代谢堆积和异常,后期伴随着严重的炎症和肝细胞凋亡,肝细胞修复过程中导致肝纤维化和硬化,最后可能发展为肝癌。

由于当代生活水平和生活习惯的改变,人类摄入含有过多高脂高胆固醇的食物,导致NAFLD的发生率越来越高。NAFLD和T2D在某些程度上有共性,比如肥胖和胰岛素抵抗,意味着治疗其中一种疾病的药物可能在另一种疾病上也可能发挥相应疗效。

如前所述,SGLT-2抑制剂由于促进糖排泄有利用减肥和降低心血管疾病等特点,而这些特点的改善对NAFLD也有裨益。因此,SGLT-2抑制剂在T2D合并NAFLD患者身上应该可以观察到不错的疗效。

我们节选了两篇SGLT-2抑制剂在NAFLD的T2D患者应用的口头报告。第一篇是关于恩格列净,第二篇是关于达格列净。

第一篇报告中, T2D与NAFLD有关,都有着胰岛素抵抗和糖尿病的过度心血管风险。然而,目前并没有现成的治疗合并NAFLD的T2D。这项试验检验了在已知疾病持续时间较短的代谢控制良好的患者中,恩格列净能否肝脂肪含量(主要终点HCL)。

T2D患者(n=84;63±8岁;BMI 32.2±4.5 kg/m2,糖化血红蛋白6.6±0.5%,病程38±27个月)随机分为24周治疗,其中恩格列净 25 mg/天或安慰剂治疗。采用核磁共振氢谱(STEAM)和脂肪选择性磁共振成像(IDEAL)测定HCL。

统计分析是由ANCOVA进行的,调整了各自的基线值、年龄、性别和体重指数。治疗后,与基线相比,HCL降低【相对变化(RC)恩格列净-33%(95%CI -43;-23),p<0.0001;安慰剂-14(-23;-3)%,p=0.014】,两种干预措施之间存在差异(p=0.007)。

体重(BW)随恩格列净而下降,但不随安慰剂而下降【最小平方平均值(LSM):-2.7±0.4 kg,P<0.0001,vs.0.06±0.5 kg】。经分析表明,降低HCL主要是由体重减轻引起的。

血清脂联素水平只在恩格列净治疗组显著升高(LSM 恩格列净 458±102,P<0.0001;安慰剂63±105 ng/ml;恩格列净vs.安慰剂 P=0.0008),而TNFα在两组中无变化【RC-TNFα0.1(-11.3;13)vs -0.1(-8.1;8.6)%】。

Δ脂联素与ΔHCL和ΔBW无相关性,但与恩格列净组血清细胞角蛋白-18(CK18)M30片段的变化呈负相关(β=-3,P=0.014)【7】。

总之,恩格列净能有效降低T2D患者的HCL水平,增加血清脂联素对肝细胞完整性的有益影响。因此,恩格列净可能通过不同的机制改善NAFLD。

第二项研究的目的是探讨达格列净对T2D和NAFLD患者肝脏脂肪变性和纤维化的影响。在一项随机、主动、对照、开放标签试验中,57例T2D和NAFLD患者被随机分为两组,一组是达格列净(5 mg/天)(n=33),另一组是对照组(n=24),治疗24周。

通过瞬时弹性成像(纤维扫描)分别测量控制衰减参数(CAP)和肝硬度测量(LSM),评估肝脏脂肪变性和纤维化。基线时,57例T2D和NAFLD患者的LSM与肝纤维化的几个标志物和评分系统呈正相关。

在第24周,达格列净组的CAP从314±61显著降低到290±73 db/m(p=0.0424),而对照组没有显著变化。此外,达格列净组LSM从9.49±6.05 kPa下降到8.01±5.78 kPa。在达格列净组14例LS值≥8.0 kpa的患者中,LSM从14.7±5.7显著降低至11.0±7.3 kpa(p=0.0158)。

此外,达格列净组血清丙氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转肽酶水平降低,而对照组无明显下降,内酯脂肪量显著降低【8】。

基于这些发现,达格列净改善了T2D和NAFLD患者的肝脂肪变性,同时降低了肝酶,仅减轻了严重肝纤维化患者的肝纤维化。

4、其他

还有两篇关于SGLT-2抑制剂的口头报告:第一篇关于SGLT-2抑制剂对糖尿病患者内源糖生成(EGP)的影响,第二篇关于真实世界对比SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的疗效。

第一篇研究为了鉴定SGLT-2抑制剂给药后血浆葡萄糖(GLU)、胰岛素(INS)和胰高血糖素(GG)变化对EGP刺激的作用。使用示踪剂(3-3H-葡萄糖),30名T2D患者(年龄=55±1岁,BMI=32.2±0.7kg/m2,FPG=140±6mg/dl,A1c=7.3±0.1%)每隔2周接受3次300分钟以下治疗程序:(I) 无葡萄糖/激素输注的控制钳(CON);(II) 用生长抑素(0.75 mg/h)、基础替代胰岛素(0.1 mU/kg.min)和胰高血糖素(0.3 ng/kg.min)的胰腺钳(PAN);(III)与可变葡萄糖输注保持血糖与基线相等的等血糖钳(ISO)。在每个钳夹试验开始前,受试者接受安慰剂(n=10)或10 mg达格列净(n=20)。

达格列净(CON)后,INS降低(-7±1μu/ml),而GG升高(+10±1pg/ml)(与安慰剂相比,两者均p<0.05)。尽管尿糖为0.48mg/kg.min,但由于达格列净治疗后EGP的“反常”上升,GLU的下降是适度的(-31±1)(下表)。

在达格列净和安慰剂的PAN过程中,INS和GG与基线相比没有变化,达格列净中的EGP刺激与安慰剂相比仍然增加,但GLU下降很小(-28.4±3.0)。在ISO期间,尽管血浆GG和INS浓度相似,但达格列净和安慰剂的EGP显著降低【9】。

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第二项研究中,SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂在T2D和已确立的心血管疾病(CVD)患者的临床效果试验中均显示了心血管(CV)益处。目前尚不清楚这些药物是否与真实世界中有或无CVD的T2D患者的不同心血管效应和死亡率相关。

利用Medicare和2份美国商业索赔数据集(4/2013-12/2016),研究确定了年龄大于18岁且启动SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂(分别为32064对和101210对)的1:1倾向评分匹配T2D患者。

我们评估了复合的CV临床结果[心肌梗死(MI)或中风]、死亡率和心力衰竭住院率(HHF),以及估计的危险比(HR)和95%CI(校正基线协变量>140)。

与GLP-1 激动剂相比,在平均8.4个月的随访期内,SGLT-2抑制剂CVD组的复合CV结果HR为1.10(95%CI 0.95-1.26),而不伴CVD组的复合CV结果HR为1.23(1.08-1.41)。

有或无CVD的两种药物具有相似的死亡率风险,但SGLT-2抑制剂使用者HHF风险降低了31-33%[0.67(0.55-0.81)和0.69(0.51-0.92)](下表)。

这项研究表明与SGLT-2抑制剂相关的HHF发生率比GLP-1激动剂显著降低,但在一级预防中,HHF不太常见,其益处被心肌梗死和中风风险的增加所抵消【10】。

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5、小结

SGLT-2抑制剂具有独特的降糖特性,其对糖尿病患者的益处更是不胜枚举。恩格列净的两项研究说明了其在心血管和心肾保护中的功效,特别是与DDP-4抑制剂对比。达格列净不仅能够增加β细胞的总分泌能力,降低内源糖生成,还降低患者蛋白尿和肌酐比。与DDP-4抑制剂联合,达格列净显著降低内源糖生成和增加尿葡萄糖排泄。

由于糖尿病和非酒精性脂肪肝病的一些共同特征,因此糖尿病药物在NAFLD上也有不凡疗效。两项研究显示:恩格列净能够降低患者肝脂肪含量,而达格列净还有改善肝纤维化的能力。真实世界SGLT-2抑制剂和GLP-1激动剂对比说明:前者对心血管疾病有更强的保护作用,预示不同患者需要采取不同的治疗方式。


参考文献:

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【3】ERIK J.M. VAN BOMMEL, MARCEL H. MUSKIET, MICHAEL JACOBUS VAN BAAR, MARK H. KRAMER, MAX NIEUWDORP, CAMERON B. VERCHERE and DANIËL H. VAN RAALTE. 250-OR: Beta-Cell Rest Induced by Dapagliflozin Improves ß-Cell Secretory Capacity in Type 2 Diabetes Patients: A Randomized Controlled Trial vs. Gliclazide. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【4】ERIK J. VAN BOMMEL, MARCEL A. MUSKIET, MICHAEL JACOBUS VAN BAAR, MARK H. KRAMER, MAX NIEUWDORP, JAAP A. JOLES and DANIËL H. VAN RAALTE. 243-OR: ADA Presidents' Select Abstract: Dapagliflozin Reduces Measured GFR by Reducing Renal Efferent Arteriolar Resistance in Type 2 Diabetes. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

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【6】YUEJUAN QIN, AMALIA GASTALDELLI, MUHAMMAD ABDUL-GHANI, JOHN M. ADAMS II, ALI M. ALI, MOHAMED M. ELETREBI, ROBERT A. MARTINEZ, CURTIS L. TRIPLITT, RALPH A. DEFRONZO and EUGENIO CERSOSIMO. 245-OR: Glucose Production and Utilization following Oral Glucose Load in Type 2 Diabetes Patients Treated with Dapagliflozin Alone and in Saxagliptin Combination. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【7】SABINE KAHL, SOFIYA GANCHEVA, KLAUS STRASSBURGER, CHRISTIAN HERDER, JÜRGEN MACHANN, HISAYUKI KATSUYAMA, STEFAN KABISCH, ELENA HENKEL, STEFAN KOPF, KONSTANTINOS KANTARTZIS, YULIYA KUPRIYANOVA, OLIVER KUSS, JONG-HEE HWANG, CHRISTIAN KASPERK, NORBERT STEFAN, ANDREAS F. PFEIFFER, ANDREAS L. BIRKENFELD and MICHAEL RODEN. 133-OR: Effects of Empagliflozin on Liver Fat Content in Type 2 Diabetes: The EMLIFA001 Trial. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【8】YOSHIMASA ASO, TERUO JOJIMA, TOSHIE IIJIMA and ISAO USUI. 132-OR: Effects of Dapagliflozin, an SGLT2 Inhibitor, on Hepatic Steatosis and Fibrosis Evaluated by Transient Elastography in Patients with Type 2 Diabetes and Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【9】MARIAM ALATRACH, CHRISTINA AGYIN IV, NITCHAKARN LAICHUTHAI, JOHN M. ADAMS II, MUHAMMAD ABDUL-GHANI, CURTIS L. TRIPLITT, RALPH A. DEFRONZO and EUGENIO CERSOSIMO. 246-OR: Contribution of Plasma Glucose and Hormones to the Acute Compensatory Rise in Endogenous Glucose Production (EGP) during Glucosuria in T2D Patients. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).

【10】ELISABETTA PATORNO, AJINKYA PAWAR, SEBASTIAN SCHNEEWEISS, ROBERT J. GLYNN, DAE H. KIM, BRENDAN M. EVERETT, LILY G. BESSETTE and SEOYOUNG C. KIM. 247-OR: Real-World Effectiveness of SGLT2 Inhibitors vs. GLP-1 Receptor Agonists in Patients With and Without Cardiovascular Disease. Diabetes 2019 Jun; 68(Supplement 1).



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