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2019-06-28

生殖系基因治疗的争论愈加尖锐,听听人类基因编辑教父怎么说

2016年,墨西哥一家诊所里,一个健康的男婴出生。这个婴儿的DNA来自3个父母,他的基因在胚胎时期就发生了巨大的变化。如果没有生殖系基因疗法,他3岁之前就会死于遗传性神经紊乱。

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两年后,在中国,两个同样也是胚胎的女孩,被用CRISPR编辑了她们的基因,使她们(理论上)能够抵抗艾滋病毒感染。这些编辑并没有达到预期目标——相反,这些女孩可能更容易受感染,她们的大脑功能发生了改变,甚至可能比正常寿命更早死亡。

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虽然表面上有很大的不同,但这两个例子说明了人类生殖系基因治疗的正负两面。

生殖系基因疗法希望在怀孕的最初阶段就消灭可遗传疾病,而不是改变成年人的基因。这种疗法通过编辑卵子、精子或受精卵的基因组成,可以针对10000多种由单个基因错误引起的遗传性人类疾病。

这些“修复”会传递给后代,永久性地修复或不可逆转地改变人类基因库。

听起来可怕吗?许多人认为如此。

CRISPR婴儿丑闻引发了全球呼吁,出于安全和伦理方面的考虑,禁止任何涉及人类生殖系编辑的临床应用。

Mitalipov博士(Shokhrat Mitalipov)博士在《自然医学》杂志上发表的一篇新评论中说,这没有那么快。

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作为人类生殖系编辑的“教父”,Mitalipov博士深知自己作品的煽动性。

他的实验室开创了“三亲(three-parent)”技术,是最早编辑人类胚胎病理基因的实验室之一。

他说,重点不是禁止生殖系编辑或停止政府资助,而是需要加强现有的法规,完善作为治疗基础的各种编辑技术。

事实上,人类生殖系编辑已经存在。法律和道德都无法阻止患有毁灭性遗传性疾病或不育的家庭寻求解决办法。

妮娜·尼扎尔(Neena Nizar)患有一种令人痛苦的遗传性骨病,她把这种病传给了儿子。她告诉记者:“Mitalipov博士希望让我们这样的家庭能够更安全、更容易获得治疗,在规范的诊所里接受治疗,而且不带任何污名。”

1、生殖系基因疗法

“基因疗法”通常会让人联想到健康基因的剪切和粘贴,而不是病态基因。但是这个领域实际上包含了许多不同的治疗方法和工具。

第一个临床使用的生殖系基因疗法不是CRISPR,而是一种被称为线粒体替代疗法(MRT)的技术,更常见的叫法是“三亲”体外受精。

人类实际上有两组独立的DNA:一组紧密地包裹在一个叫做细胞核的微小的坚果状结构中,当我们谈论遗传物质时,通常指的就是细胞核。然而,我们的线粒体(mtDNA)中也有DNA,线粒体是一种类似细菌的结构,在细胞内产生能量。

线粒体DNA (mtDNA)错误是可遗传的,而且往往是致命的。但与核DNA不同,mtDNA只从母亲传给孩子。因为并不是所有母亲的mtDNA都携带某种突变,所以很难预测一个卵子的健康状况。

不幸的是,mtDNA对CRISPR和其他基因编辑工具有抗药性,但Mitalipov博士的团队找到了一个解决办法。

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2009年,他们展示了这样一种可能:将卵子健康的细胞核DNA吸出并移植到捐献者的卵细胞中,而卵子的细胞核则被移除。由此产生的卵子有两组健康的DNA:供体线粒体DNA,从孩子及其后代身上“抹去”线粒体疾病,以及来自母亲的核DNA,后者引导着大部分遗传。

当与父亲的精子在试管中受精后,重建的胚胎可以被放回母亲体内正常发育。总之,孩子在身体上与父母相似,但有健康的线粒体。自从头一个三亲孩子出生以来,这项技术也被用于帮助不孕和高龄母亲怀孕。

与操纵mtDNA不同的是,CRISPR婴儿的细胞核DNA被切断,使其与HIV感染相关的基因失去活性。到目前为止,这是一种更为显著的基因调整方法,因为大多数遗传性疾病都来自核DNA的突变。

2、现在正是对的时候

Mitalipov博士说,三亲技术虽然年轻,但似乎相对安全。用灵长类动物做的实验没有发现后代的生长、发育和繁殖发生变化,尽管美国禁止这项技术,但英国正在进行政府批准的首例人类试验。

然而,就像第一个试管婴儿一样,我们还不知道以这种方式出生的孩子是否存在隐藏的健康问题,问题是否将会在以后的生活中出现,而且如果这些突变被在移植过程中标记在一起的不正常的母体mtDNA放大,疾病问题有可能会卷土重来。

更有争议的是基于CRISPR的方法。经典的CRISPR会切割目标基因,细胞会随意地将末端粘在一起。这一过程通常会在基因组中引入新的突变,甚至是大规模的缺失,其后果是未知的。

然而,Mitalipov博士认为,CRISPR工具已经超越了简单的剪切。早期的试管实验表明,利用健康基因模板,可以使卵细胞更容易预测地修复受损部位。科学家们将CRISPR机制与编码健康变异的DNA链一起注入卵子的该部位。这使得细胞可以重建被切割的部位,形成健康的基因。

至少理论是这样的。尽管Mitalipov博士已经证明(并最终揭穿了反对者),利用药物推动细胞用模板修复DNA是可能的,但科学界的一些人仍然持怀疑态度。

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另一种被称为基因转换的方法更难实现:并非引入人工基因模板,它诱导细胞用细胞内的另一个DNA序列替换一个DNA序列,从而使两者变得完全相同。当我们的细胞分裂形成生殖细胞时,这一过程就会自然发生,“劫持”这种机制的发生过程就可以用健康的基因取代患病的基因。

此外,还有相对较新的CRISPR基础编辑器,它们将一个基因字母与另一个互换,而且通常更具体。作者写道,与其他提高CRISPR准确性的方法相结合,我们很容易想象,在不久的将来,会有更安全、更有效的治疗方法。 

3、未来之路

谈到生殖系编辑的未来,Mitalipov博士并不乐观。当CRISPR 编辑婴儿的事情曝光时,他的评论是:“我认为这完全是疯了。”

Mitalipov博士说:“当这位科学家贺建奎做出出格举动的时候,中国已经有了针对生殖系编辑的规定。现在不是要增加禁令或暂停,而是执行现有的规定。”

前进的主要道路之一是改进基因编辑工具,使其更安全。我们或许可以在携带突变的母体细胞上测试这些工具,并仔细筛选胚胎。

更重要的是,这项技术应该只关注遗传性疾病,没有其他选择,科学家们必须决定用这种方法监测出生的孩子——甚至他们的孩子——需要多长时间,然后才能将生殖系编辑技术作为体外受精的一部分定期采用。

还有一个不容忽视的问题:精进优化。最近对1600多名成年人进行的几项研究表明,超过一半的人赞成用基因编辑来治疗疾病,但只有三分之一的人容忍用基因编辑来提高个体能力。

当然这两者之间存在差异,但没有提供进一步的指导。毫无疑问:治疗和增强能力之间的界限非常模糊——毕竟,这些工具是可以互换的。

对Mitalipov博士来说,这归根结底是关于同理心和同情心。生殖系基因疗法不仅有能力防止残酷的疾病传给一个孩子,而且能防止传给所有后代。它像任何其他强大的工具,如人工智能,当然可能是危险的。但这就足够让绝望的父母不接受治疗了吗?对于患有遗传性骨病的母亲尼扎尔来说,答案绝对是否定的。

她说:“如果编辑试管婴儿胚胎是减轻孩子痛苦的最佳选择,那就给我们一个选择。”

 

资料来源:

https://www.nytimes.com/2018/11/26/health/gene-editing-babies-china.html

https://singularityhub.com/2019/06/19/the-prickly-debate-on-germline-gene-therapy-and-moving-it-forward/

https://news.ohsu.edu/news-media/shoukhrat-mitalipov-media-kit


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