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2019-06-19

多尺度模型是什么?它是如何在重大疾病领域中发挥作用的?

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▲Shayn Peirce-Cottler博士(左)和Silvia Blemker博士都是弗吉尼亚大学的生物医学工程教授,他们正在使用多尺度模型来帮助更好地理解和研发治疗肌肉疾病和退化问题的方法。(图片:由Shayn Peirce-Cottler博士提供)


当我告诉人们我是一个模型师时,他们看着我的衣服,浑身上下毫无时尚感可言。这时,他们的眼睛里会充满质疑。当我澄清自己是一个多尺度建模者时,我有时会主动补充说,“我并不是那种走在T台上的模特。”

 多尺度模型(Multi-Scale Modeling)在医疗卫生领域正在快速发展。它并不关注衣服、T台和酷酷的表情,而是致力于使用大量的计算机和其他技术来更好地理解和解决与健康相关的问题。它也代表着健康和医学研究方法正在发生根本性转变。

1、IMAG MSM联盟

首先,让我们来了解一下跨机构建模分析小组(IMAG)-多尺度建模(MSM)联盟。该联盟由多尺度建模人员组成,他们使用多尺度模型对一系列与健康相关的问题进行各种创新工作。

美国国立卫生研究院(NIH)的9个研究所和美国国家科学基金会(NSF)的3个理事最初于2003年召开了IMAG会议。IMAG MSM联盟成立于2006年,至今已涵盖100多个项目。

IMAG MSM联盟中有不同学科和背景的研究人员。其成员包括弗吉尼亚大学的生物医学工程的Shayn Peirce-Cottler博士和Silvia Blemker博士,他们利用多尺度模型来帮助理解和开发治疗肌肉疾病和退化问题的方法。

H. Lee Moffitt癌症中心和研究所的副教授David Basanta博士也是该联盟成员之一,他正在利用多尺度模型来告诉我们癌症是如何形成和扩散的,这种对疾病的了解可能有助于诊断和治疗。

美国国立卫生研究院(NIH)国立生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB)数学建模、仿真和分析主任Grace C.Y. Peng博士组织了IMAG MSM联盟,该联盟中还有许许多多非常优秀的多尺度建模者(MSMers)。

2、多尺度模型

也许你还没有听说过多尺度模型。它当然没有“大数据”、“人工智能”和“机器学习”等术语那样受到很多的关注。那么现在就请让我来解释一下什么是多尺度模型,以及它可以帮助解决当今健康和医疗保健领域中诸多问题的原因。

“Scale”这个词经常在《复仇者联盟》里出现。不过,多尺度模型(Multi-Scale Modeling)的Scale,指的是某物的大小或水平,即“尺度”。分子尺度,代表着分子的优势。

《复仇者联盟》中的蚁人据说是在亚原子尺度上穿梭的,亚原子尺度甚至比分子尺度还要小,因为分子是由原子组成的。粒子物理学家可能会研究这种亚原子尺度,而分子生物学家和化学家可能会更专注于分子尺度。

比分子尺度更大的尺度是细胞尺度,因为细胞是由分子组成的。细胞尺度通常是细胞生物学家所研究的。如果你跳到器官尺度上,你可能会发现外科医生在这个尺度上“操作”。然后,就是个体尺度,心理学家、精神病学家和其他医生可能对这个尺度十分熟悉。

如果你看得更远,你会发现许多社会学家在研究社会尺度。流行病学家对人口尺度更感兴趣,而天文学家则在行星尺度上进行研究。最大的尺度,大概就是灭霸了吧。

可以看到,许多不同的专业学科专注于特定的尺度。在每个特定的范围内都有很多东西需要学习。与天王星打交道的天文学家们所寻找的东西往往与直肠学家们所寻找的东西(你大概知道是什么了)截然不同。然而,问题往往很少只停留在一个尺度内,而是需要不同尺度的结合。

3、肥胖及其影响的多尺度

以如今十分普遍的肥胖现象为例,它的尺度是什么?

● 在分子和细胞尺度上,它包括碳水化合物、脂肪和其他营养物质的处理,以及脂肪细胞在体内的积累。

● 器官尺度也很重要,例如,减肥手术试图通过改变胃的饱腹感和食物的吸收方式来使人减重。

● 个体尺度也是不可忽视的,因为一个人的饮食和体育活动可以影响他(她)的身体质量指数(BMI)。

● 许多其他类型的行为和感受,比如睡眠和压力,也会对此产生不同程度的影响。

然而,还有许多个体之外的事情也会影响他(她)的饮食、身体活动和新陈代谢。比如他的家人,朋友,和同伴(社会尺度);食物来源和周围社区的步行方便程度(环境尺度);他所能负担得起的东西(经济尺度)。

举个例子,在过去的几十年里,食品工业流程发生了巨大的改变。越来越多的食品中含有添加盐、糖和人工配料,它们经过复杂的加工,从原产地被分销,最终到达消费者手中。食品的种种变化会影响一个人对食物的偏好、渴望和新陈代谢,进而影响其身体质量指数。

随着城市化的推进,人们出行依赖汽车、长时间坐在工作桌前。这种久坐的生活方式使人们很少去运动。

文化和商业的发展也影响了人们的饮食和体育运动。

更复杂的是,科学家们现在想知道你肠道里的微生物群是否会影响新陈代谢。你服用的药物,食物中的成分,以及环境中的化学物质都可能影响这些细菌的活性,从而增加你肥胖的风险。

肥胖所造成的影响也是跨尺度的。它影响到身体内部、个人、人口、卫生保健系统和整个社会等等很多方面。因此,理解和应对肥胖问题需要从不同尺度进行思考和行动。

4、多尺度建模用于药物研发

在没有帮助的情况下,理解和处理复杂的(特别是那些跨尺度的)系统,是非常困难的。一般来说,我们通常能看到直接的因和果。比如,如果你推别人,你会知道接下来会发生什么:那个人应该后退(除非他是沙奎尔·奥尼尔或者姚明),然后你可能会反弹回来。

然而,二级、三级、间接和未来的影响是很难预测的。拿婚姻关系举例,它可能在没有明显“提前预警”的情况下突然破裂,而此时人们往往会感到震惊,因为他们并没有意识到这段复杂关系破裂的背后牵扯到了很多因素。理解和解决许多与健康有关的问题也是如此。

数学建模是使用数学方程来表示过程、决策或系统。计算建模就是使用计算机进行建模。计算模型改变了很多领域的发展,如气象学、航空航天、航空管制和金融业。

想象一个世纪以前,当人们想要知道接下来几天天气如何时,他们可以看看太阳、月亮和奶牛的状况,或者读读《农民年鉴》来推测一下。但实际上,他们对气候是如何变化的并不是很了解。

如今你所看到的天气预报或天气图,都是计算模拟模型的结果,它将许多不同来源的数据(比如气压、风型和温度)汇集在一起,并将它们整合成一个统一的描述或图片。也就是说,如果没有计算模型的帮助,就不会有现在的天气预报等报道了。在许多其他领域也是如此。甚至体育运动也开始使用计算模型来为比赛做准备或对运动进行选择。

多尺度建模是开发代表多个不同尺度的模型,并研究它们之间如何相互作用的。它与只关注单一尺度的建模不同。

我们的GOPC团队(也是IMAG MSM联盟的成员)开发了针对糖尿病预防的VPOP虚拟人口模型,展示了肥胖是一个复杂的、多尺度的问题,以及帮助理清全世界正在发生的糖尿病。

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Peirce-Cottler解释道,“计算机模型可以帮助我们理解复杂的过程是如何相互作用,从而产生我们想要的结果的。”这些模型可以作为“虚拟实验室”来做一些实验。那些实验在现实生活中做起来要么很困难,要么就是太过昂贵和耗时。

她补充说:“我们建立模型来预测将会发生什么。例如,我们可以在某个特定的时间点,使用某种特定的药物来影响某一个过程。”通过这种方式,我们可以在模拟系统中进行实验,这样就可以系统、严格地探索不同干预措施所产生的结果。这有助于我们了解哪些药物可以更好地发挥作用,以及它们在什么条件下可以发挥最佳作用。”

5、多尺度模型受限于学科孤立

那么,为什么在医疗健康领域,这种方法并不普遍呢?毕竟,许多与健康相关的问题是复杂的,而且涉及多个层面。一个主要的障碍是一直以来的学科孤立。医生在早期接受教育和培训时,常常需要选择学习人体的某个特定部位,并在接下来的职业生涯中一直专注于对该部位的研究。研究人员被教导要坚持一个特定的主题或问题,因为这有助于他们发表论文和寻找投资,毕竟许多投资项目是围绕特定的疾病、身体部位或研究层面的。许多医学和科学团体也是如此。

这就像不同的团队跑来跑去,说“嘿,我们是眼科团队”,或“我们研究细胞的重要性”,或“这都是关于情感的,你能感觉到吗?”此外,一些研究特定疾病、身体部位或其他问题的组织或部门会专门成立一些大学和学院进行专项研究,这就给跨学科研究带来了额外的财政、政治和社会阻碍。

在医药专业和医学研究发展伊始,医生和研究人员主要依赖于观察。你的身体不仅非常奇妙,更是非常神谜。我们对疾病的真正机制知之甚少。你会看到一个现象出现十次甚至上百次,然后假设它们之间是有关系的。随后,在过去的几十年里,知识和数据出现了爆炸式增长,我们对体内外的一些过程有了一定的了解。尽管如此,许多研究方法并没有改变。

此外,新的计算技术和方法需要强大的技术支持。你不能用单单使用笔和纸,十个手指十个脚趾,一个算盘来做复杂的模拟。即使在20世纪70、80年代,还需要Commodore 64和最新版本的Pong来支持当时的计算方法呢。如今,时代也变了,这样的技术支持显然远远不够。

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▲博士后研究人员Anna Miller博士(综合数学肿瘤学,导师David Basanta博士)和Ryan Bishop博士(肿瘤生物学,导师Conor Lynch博士)使用一个模型分析计算机模拟的结果,该模型用于观察调节骨骼健康细胞的过程。(照片由David Basanta博士提供)

 

那么,为什么不利用我们现有的方法和技术来解决当今社会和世界面临的最大问题呢?既然单独使用那些传统方法并不能帮助我们得到有效的医疗方案,那么我们为什么还要依赖它们呢?

像标准临床试验和标准流行病学研究这样的传统方法,通过单独观察一大群人来统计相关性,并不能代表病情的复杂性,许多问题可能被过分简化。通过这种方式,我们可能永远都无法找到解决方案。例如,咖啡对你是好是坏?越来越多的相关性研究可能只会提供更多相互矛盾的说法,却不会给你真正的答案。

6、多尺度模型已用于重大疾病药物的研发

Peirce-Cottler和Blemker一直都在寻找一些重要疾病和健康问题的解决办法。例如,杜氏肌营养不良症(DMD)是一种遗传性疾病,从儿童时期开始,一个人的肌肉就会分解,难以支撑身体。这种肌肉退化会使人走不动,甚至无法呼吸。这就是为什么过去该病患者都活不过十几岁。

Peirce-Cottler解释说:“这种疾病最让人难过的是它没有治愈的办法。此外,在临床前模型中证明有效的治疗方法,在临床试验中对患者没有任何长效作用。”

他们已经使用计算模型来了解了这种疾病的机理,以及肌肉结构、发育和一般功能。

她接着说:“肌肉退化是物理和生化病变的结果,这种病变不仅发生在单个细胞中,而且会影响肌肉中的数百万个细胞。了解肌肉如何退化,并学习如何用新的疗法来预防这种病变,需要跨空间尺度的计算机建模——从单个细胞到整个肌肉组织。

我们将计算机模型与实验室里的实验和病人的数据相结合,以确定肌肉纤维是如何感受到力的;炎症细胞是如何应对肌肉萎缩所带来的损伤的;疤痕组织是如何形成并替代功能肌肉组织的。

由于我们的模型能够预测这些事件,因此我们可以以此来制定新的干预措施——或使用新的药物——来提供有益的效果。”

“这可能是我们真正需要的改变。多尺度计算机模型可以帮助解释某一疾病的原因,并识别出新的疾病生物标志物,找到更具体、更有效地治疗个体患者的药物。”

涉及到多个尺度的重大健康疾病有很多。Basanta和他的团队“致力于研究骨内生长的癌症,包括转移性前列腺癌和多发性骨髓瘤,仅在美国每年就有约4.5万人死于这些癌症。”肿瘤生长和扩散的机制并不局限于单一尺度。

Basanta解释说:“我们的多尺度模型整合了分子和细胞尺度的信息来解释肿瘤的生长和演化过程。”仅仅收集一个尺度的数据是不够的,而且你必须使用正确的方法来分析和利用这些数据。

正如Basanta所述,“在癌症研究中,这两个尺度上都有丰富的数据。但我们没有正确的工具,如多尺度模型,因此,大部分数据仍未得到充分利用。通过结合这两个尺度上的部分数据,我们已经能够研制出新的分子抑制剂,优化其效果,并设法提出新的治疗方法,以控制疾病,延长患者的寿命。”

7、未来有望直接用于临床试验

多尺度模型的潜在应用并不局限于研究、开发和决策。随着时间的推移,它可能会直接应用于临床试验。

2019年3月6日-7日,在NIH举办了IMAG MSM会议。该会议由弗吉尼亚大学生物医学工程和医学教授Jeffrey W.Holmes主持,专注于多尺度建模是如何在各个领域发挥作用的。

在会上,Heartflow的联合创始人兼首席技术官Charles Taylor博士就计算模拟方法如何成为公司的基础,以及如何帮助诊断和治疗心血管疾病发表了主题演讲。

Bruce J. Tromberg博士最近被任命为国家生物医学成像和生物工程研究所(NIBIB)的新任所长,这为多尺度模型带来了巨大的希望。他是生物光子学领域的先驱,曾任加州大学欧文分校(UCI)教授,在生物医学工程和外科任职,并担任UCI贝克曼激光研究所和医学诊所的主任。作为一名跨学科的研究者,他很欣赏真正跨学科的价值。

在2019年IMAG MSM会议上,Tromberg发表了演讲,认可多尺度建模方法对健康的价值。他解释了医药和医学研究只提供人体内部和疾病的静态描述,而未来需要更加连续以及动态的描述,并补充说多尺度模型可以在这方面发挥关键性作用。他还补充说,他使用最多的是数学/计算模型研究。

当然,多尺度模型并不完美,也有其局限性。模型是对现实生活的表达和简化。没有模型可以代表系统中可能发生的一切。系统中涉及的一些机制可能没有明显的特征。

所有的模型都包含一些特定的假设,这些假设应该向其他人说明。模型在全面性、质量和实用性方面也有很大的差异。此外,模型本身并不能解决很多问题,我们需要将不同的研究方法以及数据整合起来。

最后,模型不是水晶球,没有预知作用。如果你正在寻找能够准确预测未来的东西,时间穿梭是必要的,所以去看看《复仇者联盟》吧。

不过,多尺度模型确实可以帮助我们更深入地了解复杂系统及不同尺度关系的本质,还可以帮助更好地理解系统在不同情况下的行为,提出正确的问题,并指导数据收集。

 

资料来源:https://www.forbes.com/sites/brucelee/2019/05/15/what-is-multi-scale-modeling-how-can-it-help-your-health/#67404a824e48


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