loading...
未登录头像  

2019-06-10

辉瑞隐瞒阿尔茨海默症的治疗方案?是利益驱使还是信心不足

前 言:


作为Biogen的首席医务官,Al Sandrock的贡献显然功不可没,他主导开发的三种药物占Biogen年销售额108亿美元的70%。


2019年3月, Sandrock被召入会议室,同事告诉他,患者对aducanumab,这项被认为最有前景的阿尔茨海默病治疗方案,并没有临床反应。

1560151688101482.jpeg

这无疑是Sandrock的辉煌职业生涯的一次重创,Biogen也因此被迫在aducanumab筹备上市前夕,提早终止临床III期试验,股价猛跌三成。甚至有分析师认为,Biogen面临着增长的困境,可能会成为下一个被收购的目标。可谓一发不可牵,牵之动全身。

望眼阿尔茨海默症一百多亿美元的潜在市场,现实是残酷的。数家国际药企经历了临床失败后纷纷知难而退:

2012年:强生/辉瑞的单抗药物bapineuzumab在III期临床惨遭失败。

2014年:罗氏的单抗药物gantenerumab在大型III期中失败告终。

2016年:礼来广受瞩目的阿兹海默病新药solanezumab在III期临床试验中功亏一篑。

2017年:默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。

2018年1月:辉瑞药业宣布停止对阿尔茨海默氏症的药物研究,解雇了300名相关的研究人员。

2018年5月:强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestat 的II/III期研究。

2018年6月:礼来/阿斯利康宣布终止lanabecestat治疗阿尔茨海默病的全球III期项目。

2019年1月:罗氏宣布停止其两项阿尔茨海默氏症III期试验,即CREAD I和2。


在β淀粉样蛋白(Beta-amyloid)假设频频受到挑战和质疑的情况下,华盛顿邮报6月4日刊登的一则颇受争议的报道,似乎给阿兹海默病新药的开发带来了新的思路。 这则报道的矛头直接指向辉瑞,故事的来龙去脉还得从2015年说起。


1、意外发现

2015年,在对数十万份保险索赔的分析中,辉瑞内部的一个研究小组意外的发现该公司的重磅类风湿性关节炎强效药物Enbrel似乎可以降低阿尔茨海默病的风险高达64%。

这个分析源自该公司的免疫学和炎症部门,位于宾夕法尼亚州Collegeville的一家辉瑞的办公大楼内。具体来说,研究小组将这些匿名患者分成两组,每组127,000名患者,一组是被诊断有阿尔茨海默氏症的患者,另一组没有。他们发现,在未被诊断为阿尔茨海默氏症的分组中,有302人接受了Enbrel治疗,而在患有阿尔茨海默氏症的人群中,只有110人接受了Enbrel治疗。

这些数字看起来可能很小,但当研究人员从另一个数据库检查保险索赔信息时,它们反映的比例相同。此外,在对另一抗炎药Humira的分析中,也得到了类似的结果。

无独有偶,2016年,来自达特茅斯大学和哈佛大学的研究人员发表了一项关于保险索赔数据的研究 ,类似于辉瑞公司的内部调查结果 ,也发现,Enbrel显示出对阿尔茨海默氏症的潜在治疗作用。

这些数据如果是针对其他的适应症,兴许不会有太大的价值,但阿尔茨海默病药物的开发已经陷入了漩涡,任何一根救命稻草都可能带新的希望。

然而,辉瑞并不这样认为。

2、辉瑞的官宣

公司发言人Ed Harnaga说,研究Enbrel在阿尔茨海默氏症的潜力是一个科学的死胡同,因此决定不对其进行进一步的研究。同时也表示,由于对结果的质疑,选择不发布其数据,以免导致其他科学家走上这条死胡同。

辉瑞的解释是,一方面是数据有限,另一方面,Enbrel 降低炎症的机理是通过靶向TNF-a, 但Enbrel分子太大,是无法通过“血脑屏障”并直接靶向脑组织中的TNF-α,因此预判对大脑的影响有限。拥有在美国和加拿大销售Enbrel的权利的Amgen也表示,它知道辉瑞公司的数据并且同样认为这些调查结果没有什么希望。

研究阿尔茨海默氏症的科学家却有不同的观点,他们认为大脑外的炎症 - 称为外周炎症 - 会影响大脑内的炎症。

约翰霍普金斯大学的Walker说“我不相信Enbrel需要越过血脑屏障来调节大脑内的炎症/免疫反应,有大量证据表明外周或全身性炎症可能是阿尔茨海默病的驱动因素。”英国的风湿病学家Edwards也表示:“有越来越多的证据表明外周炎症会影响大脑功能。”

除此之外,辉瑞谨慎的一个原因:另一类抗炎疗法,称为非甾体抗炎药(NSAIDS),在十年前的几项临床试验中对轻度至中度阿尔茨海默氏症并没有影响。但事实是其中一项试验的长期随访表明,如果在大脑仍然正常时开始使用NSAID,确实对阿尔茨海默病有益,这表明治疗的时机如果把握准确,可能会有效。

不管怎样,约翰霍普金斯医学助理教授Keenan Walker 认为“无论是积极数据还是负面数据,它都会为我们提供更多信息,以便做出更明智的决策。”

一位医学伦理专家表示,制药公司在特定情况下,出于各方考虑,确实没有披露负面发现的义务,但在这个案例中,辉瑞有责任宣传积极的研究结果,尤其是这结果也许可以改善治疗阿尔茨海默氏症的前景。

当然,波士顿萨福克大学法学院法学教授Mark也表示:“在信息分享的问题上需要一些限制,并不是说这些公司的每一条信息都得公开。”

3、Enbrel的“生命周期”

这次舆论的焦点集中在了Enbrel的“生命周期”上。

对辉瑞决定质疑的声音表示,公司不愿投资阿尔茨海默氏症的临床试验的更广泛的市场力量植根于Enbrel的“生命周期”。Enbrel于1998年获FDA批准治疗类风湿性关节炎,时间轴拉到2019年,Enbrel已经到了专利生命的终点。

随着Enbrel的生命周期逐渐消退,辉瑞推出了一种新的类风湿性关节炎药物Xeljanz,其作用机理与Enbrel不同。辉瑞正在将其营销力量推向新的治疗方法。虽然Enbrel收入正在萎缩,但Xeljanz的收入正在增长。

1560151773543519.png

证明Enbrel和阿尔茨海默氏症相关的假设的临床试验需要四年时间,涉及3,000至4,000名患者,特别是当辉瑞公司对其内部分析的有效性存有疑虑时,这笔钱几乎没有任何商业意义。

1560151825793885.png

“这可能是高风险,非常昂贵,非常长期的药物开发,而不是战略性的,”前辉瑞执行官说。经过几年的内部讨论,辉瑞公司选择不进行进一步调查,并选择不公开数据。

4、Derek Lowe 的反击

华盛顿邮报发布的第二天,Derek在Science Translational Medicine期刊上发布了一篇名为“A missed Alzheimer’s opportunity? Not so much”,观点鲜明的反击了那些对辉瑞决策质疑的声音,简单来说,他的结论是“我所见过的邪恶和讨厌的解释,可以概括为药物公司找到治疗阿尔茨海默氏症的方法但却无所作为,这是极其荒谬的。“

1560151873421129.png

Derek的论点有以下几个:

第一,阿尔茨海默氏症试验的临床成功率可以说是零,因此谨慎是必然的。第二,华盛顿邮报里提到如果开展这项临床试验,将会花费8000万美元,这个数字如果是放在流感的研究可能还算靠谱,但如果是针对阿尔茨海默氏症,是不切实际的。第三,有关降低64%风险这个数字根本立不住脚,实际上数据给与的信息是非常薄弱,如果是站在投资机构的角度,很难被这个数字说服而启动资助。第四,Enbrel 专利即将到期的想法也有争议 。欧洲有生物仿制药在销售,但美国Amgen认为他们有十年专利保护的法律依据,这个案例尚未判决。

最后一点,也是最重要的一点:如果有希望,哪怕是一丝站得住脚的希望,财大气粗的辉瑞不可能将自己和潜在的巨额利润中脱离。

5、路在何方?

现有关于阿尔茨海默症的致病机理主要是β-淀粉样蛋白积累引发神经毒性以及tau 蛋白积累导致细胞结构被破坏,神经传输终止。此前各类药物试验都靶向针对这种黏性物质,目的是延缓或彻底停滞病症恶化,但却都以失败告终。归根结底,还是病理的机制没有很明确,蛋白积累到底是因,还是果依旧不明确。

在这里,将介绍几种新的思路。

A. 阿尔茨海默氏症的古老疗法

2017年,纽约时报发布了一篇文章,名为:An Ancient Cure for Alzheimer’s? 这篇文章介绍了人类学家Ben Trumble在玻利维亚丛林中对人类祖先Tsimane人的研究。

起初,Ben想知道成功射杀动物的猎人是否会获得睾酮激增,但当他离开丛林的那一天,打电话给他的妈妈,听到了可怕的消息:他64岁的叔叔被诊断出患有阿尔茨海默氏症。

在短短几年内,他的叔叔,一位充满活力的前律师,将停止说话,停止进食和死亡。 “我无法帮助我的叔叔,”Ben说,“但我想知道:Tsimane是否像我们一样患有阿尔茨海默症?如果没有,我们可以从中学到什么?

Ben对ApoE4基因特别感兴趣,通常称为阿尔茨海默氏症基因,Ben查看Tsimane数据时发现了令人吃惊的事情:许多拥有该基因拷贝的人似乎在认知测试中表现更好。

这看似悖论的发现该如何解释?

Ben了解到,至少有70%的Tsimanes感染了寄生虫,我们的祖先也是如此。他开始怀疑:这些感染会改变基因影响我们身体的方式吗?也许ApoE4基因在古代环境中提供了生存优势。

今天,我们只有大约四分之一的人拥有ApoE4基因的单拷贝,但古代骨骼的DNA分析表明,ApoE4基因型在人类中无处不在。这个基因 有助于产生胆固醇 ,可能是我们大脑,能量饥渴的大脑发育过程中的关键一步,在防御致病性入侵者的大脑中发挥了关键作用。

当然Ben和其他研究团队需要收集更多数据才能回答最基本的问题:Tsimane人群的痴呆率是多少? 某些寄生虫对大脑更有益吗?有些寄生虫有害吗? 哪些人最有可能从感染中获得认知益处?

这种假设听起来像天方夜谭,但科学的进步往往都是突破定向思维,大胆的猜想才能真正实现飞跃。

B. 获得和市值一样多的资金

融资对生物技术公司来说并不是什么新鲜事。 但是,在获得价值几乎与其市值一样多的资金时,Probiodrug在今年3月份还是挣够了眼球。 Probiodrug从NIH获得1500万美元奖金的消息传出以后,投资者齐力这家德国公司的股票上涨了36%。

Probiodrug的候选药物PQ912提供了治疗阿尔茨海默氏症的新概念,这是一种谷氨酰胺基环化酶(QC)的小分子抑制剂,QC将β-淀粉样蛋白转化为有毒pGlu-Abeta的形式。同时,Probiodrug还计划采用双管齐下的策略,通过pGlu-Abeta特异性抗体进行进一步的清除。

开发中最相似的项目是Lilly的LY3002813,一种直接与pGlu-Abeta结合的抗体。 值得注意的是,Lilly在去年缩减其阿尔茨海默氏病管道时有公开表示对这个项目充满信心。

C. 靶向淀粉样蛋白低聚物(oligomer)的口服药物

在刚刚结束的China Focus@Bio Philadelphia 闭门路演上,有一家即将进入临床III期的项目T350吸引了参会人的注意。

在停用aducanumab和crenezumab计划后,T350已成为阿尔茨海默氏症的领跑者,旨在靶向有毒性的淀粉样蛋白低聚物。

和T350类似的产品包括BAN240,是一种抗体,在临床上已经证实了一定的功效。但鉴于BAN240是抗体大分子的特性,无法通过血脑屏障,因此需要直接注射,还会导致严重的脑水肿。

T350是一种口服小分子,这从各个角度上来说都有明显的优势。值得指出的是,T350的临床设计也考虑到了精准治疗的必须性,计划招募APOE4 Homozygotes病人, 提高临床成功的几率。 FDA也表态,在T350临床III期试验只需要达到一个主要节点,即ADAS-Cog。

1560151923180937.png

辉瑞事件你怎么看?阿尔茨海默氏症药物的前景又在哪里?欢迎留言讨论。

欲了解China Focus精品闭门路演或上述项目的对接服务,请联系:

联系人:戴有文

电话:15151852853

邮箱:youwen.dai@mybiogate.com


参考文献:

1.https://www.washingtonpost.com/business/economy/pfizer-had-clues-its-blockbuster-drug-could-prevent-alzheimers-why-didnt-it-tell-the-world/2019/06/04/9092e08a-7a61-11e9-8bb7-0fc796cf2ec0_story.html?utm_term=.05217a3ba983

2.https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2019/06/06/a-missed-alzheimers-opportunity-not-so-much

3.https://www.nytimes.com/2017/07/14/opinion/sunday/alzheimers-cure-south-america.html

4.https://www.statnews.com/2019/06/06/al-sandrock-biogen-alzheimers-aducanumab/?utm_source=STAT+Newsletters&utm_campaign=bfcb9f7948-Readout_COPY_03&utm_medium=email&utm_term=0_8cab1d7961-bfcb9f7948-150549645


你所访问的内容不存在!

著作权归美柏医健所有。转载请联系美柏医健(微信公众号:mybio1)获得授权,并附上出处(美柏医健)和原文链接 https://www.mybiogate.com/article/339。
创新药企业分析

作者头像

+ 关注

打赏 打赏作者

评论:0

hi,

提交评论

暂时还没有评论哦~~~
鼓掌
10
收藏
微博
微信

作者头像

+ 关注

[Ta的贡献]

查看更多 >

投资人交流群

限量名额,微信扫码申请

二维码
微信群 ① : 投 资 人 群
 微信群 ② : 路演交流群
微信群 ③ : 医健研究群
top 回到顶部