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2019-05-28

Wistar研究所:一种可精确激活并实时监控治疗的新型抗癌化合物

来源 | GEN

译 | Kitten Wang



位于美国费城的威斯塔研究所(Wistar Institute)和南佛罗里达大学(University of South Florida)的科学家们已经研发出一种新的化合物,专门针对内质网(ER)应激反应,这种应激反应在癌症中经常被过度激活并使癌细胞的存活率得以增加。

研究人员称,该分子具有独特的化学性质,可以进行精确的激活;并且由于荧光的释放,可以用于跟踪其活体内的活性。近日,他们的研究(“对新型荧光IRE-1 RNase抑制剂进行结构裁剪可以精确地控制其活性”)发表在《药物化学杂志》(Journal of Medicinal Chemistry)上。

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▲来源:pubs.acs.org


IRE-1/XBP-1通路的激活与许多人类疾病息息相关。“我们发现了一种新型的荧光三环色酮抑制剂D-F07,并在其色酮核心上加入一个9-甲氧基(9-methoxy)以增强其效力,并掩盖了醛以达到长期疗效。”研究人员写道:“醛作为1,3-二恶烷缩醛(1,3-dioxane acetal)的保护作用使香豆素发色团得以发出强烈的荧光,使D-F07能够在细胞内被跟踪。”

“我们在D-F07的羟基上安了一个光不稳定结构保持架以生成PC-D-F07。这种修饰显著稳定了1,3-二恶烷缩醛保护组,允许特定刺激介导抑制活性的控制。光激活后,D-F07上再暴露的羟基引发醛保护1,3-二恶烷缩醛缓慢分解,从而抑制了IRE-1的RNase活性。我们的新发现还考虑到了对目前正在开发的其他水杨醛基化合物的抑制作用的时空控制。”

内质网(ER)是一种监督蛋白质折叠和组装的细胞结构,它激活应激反应机制,以响应错误折叠的蛋白质的积累或其他极端环境(包括低氧的情况)。

“某些癌症依靠内质网应激反应的保护作用来维持其在有压力的环境条件下的生长,”威斯塔研究所免疫学、微环境与瘤转移项目副教授Chih-Chi Andrew Hu说道。他与南佛罗里达大学化学系副教授Juan R.del Valle博士共同撰写这项研究。“我们,还有其他研究小组的研究表明,在遗传学和药理学上靶向ER是治疗各种肿瘤的一种非常有效的方法。”

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▲Chih Chi Andrew Hu


HU实验室一直在积极推进一项研究项目——开发一种化合物来阻断内质网的应激反应这一重要功能,特别是IRE1蛋白抑制剂,它能感知内质网应激状态并通过激活一系列细胞事件来作出反应。除诱导肿瘤细胞凋亡外,这些化合物还激活小鼠模型体内的抗肿瘤T细胞功能,抑制肿瘤相关免疫抑制细胞,导致肿瘤萎缩。

Hu指出:“这类抑制剂已在多种癌症类型中显示出治疗前景,包括慢性淋巴细胞白血病和伯基特淋巴瘤。因此,我们非常希望它们能够在临床医学中得到运用。”

前药策略增强了IRE-1抑制剂的功效,并通过运用紫外线照射在精确的时间和位置上对其活性进行精细控制。一旦激活,D-F07发出荧光,研究人员可在细胞中(也可能在体内)对其进行跟踪并得到实时治疗读数。

研究人员表示,刺激介导的药理学活性释放的新策略为针对内质网应激反应的抗癌治疗,以及开发其他有效抑制剂提供了一个充满前景的平台。


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