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2019-05-14

美国完成首例CRISPR人体试验

导语:

有着“魔剪”之称的CRISPR一经提出就引起巨大关注,2018年的“基因编辑婴儿”更是将CRISPR推动了舆论的风口浪尖。美国宾夕法尼亚大学早在2016年就已获得CRISPR临床试验的FDA批准,却在最近才正式完成人体试验。这背后有怎样错综复杂的故事呢?让我们一探究竟吧!


来源 | SingularityHub

文 | SHELLY FAN

译 | Claire

头图来源 | Shutterstock



上个月,宾夕法尼亚大学(UPenn)证实,他们将CRISPR基因编辑技术与另一项在生物医学界大放异彩的细胞免疫疗法——CAR-T相结合,治疗了两位癌症患者。虽然,截至目前,试图判断这种治疗是否对两名患者有益还为时过早,但该团队表示,他们将“在适当的时机”在某会议或期刊上公开发表第一批实验结果。

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▲CRISPR基因编辑技术允许科学家对DNA进行高度精确的修改。在美国这项技术开始用于治疗几种疾病的人体试验。来源:Molekuul/Getty Images/Science Photo Library


这标志着CRISPR首次正式登上美国临床试验的舞台。这一过程耗费了很长时间。早在2016年年中,该团队就已获FDA批准,可将他们的想法应用于临床试验。而直到2018年初,他们才对该实验进行了注册,采取了一定的预防措施,谨慎防止在将CRISPR引入主流生物医学领域的过程中产生失误。

这与中国形成了鲜明对比。由于临床注册规则较为宽松,中国早在2017年就启动了首个以治疗癌症为目的的CRISPR临床试验,目前在争夺CRISPR领导地位的全球竞争中暂时领先。

所以,为什么要采取预防措施呢?究其原因,宾夕法尼亚大学与基因编辑背后的故事十分复杂。

世纪之交之时,人们对于基因修复寄予厚望,将它视为万能良方。宾夕法尼亚大学为一位名叫Jesse Gelsinger的18岁病人进行了大胆的基因治疗。不幸的是,最后这名病人不治身亡。

过去,人们普遍认为Gelsinger的死亡使基因疗法倒退了几十年之久。随后人们对该试验进行了调查,发现了许多问题,其中包括实验团队对动物实验副作用的数据报道不足和多方利益冲突。

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▲在2016年临床试验中,人类T细胞(蓝色)被CRISPR技术修改以攻击癌细胞(粉色)。来源:STEVE GSCHMEISSNER/SPL


显然,如今这项全新的试验给人们过去的判断带来了冲击。在该团队推进试验的过程中,Gelsinger的悲剧如同一个警示,提醒他们小心谨慎。CRISPR与CAR-T的联合就像《权力的游戏》中的临冬城之战一样,它们结成一队,做好准备向人类面临的最黑暗最严峻的威胁发起进攻。(小编在此向非权游粉道歉!)

西雅图Altius生物医学研究所(Altius Institute for Biomedical Sciences)的基因编辑专家Fyodor Urnov博士表示:“2019年将是关键一年,基因编辑的庐山真面目将浮出水面,全世界将见证CRISPR的积极意义,以及它能真正做些什么。”

以下是你必须知道的相关知识。

1、工作机制

尽管宾夕法尼亚大学的研究标志着CRISPR在美国首次涉足人类领域,但在这项研究中,CRISPR实际上只充当着副手作用。

主角是CAR-T——一种革命性的癌症疗法,它通过巧妙的基因改造“升级”人体的免疫细胞。2017年,诺华公司的Kymriah首次被FDA批准可用于治疗一些儿童难治性血癌。

医生提取病人的自体T细胞——一种白细胞,通常在身体对抗癌症和感染的过程中扮演监测者角色。癌细胞最终学会了躲避T细胞,或者解除T细胞军团的武装,同时还将自己周围的正常细胞转变成癌细胞,从而扩大自己的肿瘤军团。

CAR-T利用基因疗法给那些被击垮的T细胞补充精力。例如,宾夕法尼亚大学的研究依赖于一种HIV类病毒,将一种人造的蛋白质“追踪器”注入这些细胞。这些精心设计的“追踪器”能够熟练地捕捉到一种名为NY-ESO-1的蛋白质,这种蛋白质就像导航信标一样点缀在某些癌细胞的表面。

CRISPR增强了CAR-T效应:该团队正在使用基因编辑工具清除T细胞中三种不同的“刹车”。清除前两种物质——TCR α和TCR β,可以保持编辑过的细胞处于受控状态,防止自身免疫系统的排异反应,以创造条件,允许添加的“追踪蛋白”大量繁殖。清除第三种物质—PD-1,可以防止一种叫做“T细胞衰竭”的现象。这个名字非常恰当,肿瘤细胞分泌的分子实际上关闭了T细胞的活动,削弱了它们的杀伤能力。

随后这些经过编辑的T细胞在实验室中数目不断增长,最后达到数亿个,再被注入病人体内。

达尔豪斯大学(Dalhousie University)未参与试验的Francoise Baylis博士在2017年的一篇评论中写道,从理论上讲,CAR-T和CRISPR的结合可以“提高抗肿瘤活性并增强持久性”。

研究负责人Edward Stadtmauer博士在接受《自然》杂志采访时表示“细胞疗法(以治疗癌症为目的)非常有前途,但大多数接受这些疗法的人都患有复发性疾病”。他补充说,CRISPR可以消除CAR-T对癌症和人体自身免疫系统的易损性。

2、试验过程

到目前为止,宾夕法尼亚大学团队已经用这种疗法治疗了两名癌症患者。这两名患者在接受标准治疗后都复发了,这次试验给他们带来了新的希望。一名患者患有多发性骨髓瘤,这种肿瘤是由骨髓中的一种白细胞——浆细胞形成的。另一名患者患有肉瘤,这是一种相对罕见的影响结缔组织的癌症。

在为两名患者输注药物之前,研究人员使用了化疗药物使它们体内的白细胞消耗殆尽,从而创造条件,使扩大了效能的T细胞代替它们的位置。

研究团队在试验注册文件中强调,这里的重点不是治疗的有效性,而是安全性。他们采取的一项主要措施是跟踪病人在单次注射超级细胞后的反应,并监测是否有表明毒性的迹象。

这不是一件小事:Gelsinger死于基因治疗的副作用,他的免疫系统失控,在短短4天就导致了器官衰竭和大脑死亡。因为CAR-T和CRISPR都通过免疫系统发挥作用,所以研究团队格外小心地监测病人是否有任何迫在眉睫的自体免疫迹象。

第二项措施更为实际:研究团队希望获得有关制造4倍编辑的T细胞的可行性的数据,这在基因工程领域是极难实现的。例如,CAR-T中使用的病毒可能会失控,在异常情况下插入数个基因的复制体,或者它可能无法完成基因传递的工作。CAR-T细胞根本无法经受另一轮CRISPR编辑。

研究团队在注册文件中写道,我们必须仔细检查基因受到破坏的T细胞的纯度、生存能力、效率并且防止肿瘤污染。这仅仅是第一步,预计需要长达5年的时间。

与此同时,研究团队还将对患者进行初步疗效评估:这种疗法是否能够击退癌症,如果能的话,患者的缓解期有多长,以及他们的总体存活率是多少。总的来说,该团队希望招募18名患者参与这项初步研究——这一样本量是非常小的。然而,考虑到种种危险,这项试验是一次经过深思熟虑并且值得称赞的第一步尝试,它“释放”了CRISPR,使其在人类身上发挥力量。

3、不确定的未来

这种疗法有可能不起作用。

因为CRISPR只是CAR-T的一个附加治疗手段,不管CRISPR有多有效,患者都有可能会对CAR-T疗法毫无反应。这两种技术也可能以意想不到的方式互相冲突,而不是同步工作。

此外,还有脱靶效应的问题,尤其是从CRISPR衍生出来的问题更加值得关注。编辑1个以上的基因增加了删除1个无辜的、非靶向的必需基因的可能性,也可能增加使CAR-T细胞本身发展成为癌前病变细胞的可能性。最近的研究结果表明,经过CRISPR编辑存活下来的细胞,往往也会对人体产生不利影响。

一些科学家还认为,目前没有足够多、样本量足够大的动物实验来证明在人类身上进行实验是可行的。但该团队认为,他们之前的研究结果在科学价值和伦理道德方面都经过了仔细、广泛的审查。

宾夕法尼亚大学的研究并不是唯一一项CRISPR试验——它只是在美国进行的首例人体试验罢了。今年早些时候,在欧洲,一名患有地中海贫血(一种遗传性血液病)的患者接受了CRISPR治疗。针对镰状细胞疾病和遗传性失明的其他试验也在朝着人体试验的目标方向发展。

▲2018年11月,Editas Medicine宣布FDA接受EDIT-101的IND申请。来源:editasmedicine.com


就像其他任何突破性的实验疗法一样,没有人能保证这个疗法是否有效。

“地球上的每一个人都希望这项技术能够真正奏效,但这有可能行得通,也可能无效。”芝加哥大学的生物伦理学家Laurie Zoloth博士说,“任何首次用在人类身上的技术,我们都必须格外小心。”

斯坦福大学的生物伦理学家Mildred Cho博士说,对任何一项具有革命性的技术而言,动物安全实验只能做到现在的地步,为了获得突破,有时我们不得不冒一定的风险。



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