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2019-04-24

3D工程菌:打造生物“机器人”治疗结肠癌

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合成生物学是生命科学中最吸引人的领域之一,过去几年这一领域的研究成果颇多。重新设计生物体或修改细胞和微生物以应对疾病的能力,为医学和人类开辟了更广阔的可能性。

例如,通过基因工程让细菌对疾病状态(从感染到癌症)做出智能感知和反应,已经成为合成生物学的一个很有前景的研究重点。

基因工程的快速发展,使得研究人员能够通过”编程”细胞来执行各种复杂的任务。

科学家们发现,基因网络可以连接在一起,形成一个基因回路。在这个回路中,细胞可以被改造成感知环境、调节自身行为或产生相应分子的细胞。

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一项最新研究发现,许多细菌在体内选择性地定植肿瘤,促使科学家将它们设计成可编程的载体,换句话说就是,打造生物“机器人”来治疗癌症。

研究人员还在开发新的”智能”药物,通过给细菌编程来对付其他疾病,比如胃肠疾病和感染。推进这种“活的药物”的关键是能够确定最佳的治疗方案。


科普小专栏:为什么基因工程可以”指挥”细菌生产药物?

大自然是药物的宝库,许多具有良好疗效的药物都来自人体或其他生物体产生的天然成分。比如,青霉素就是由青霉菌代谢产生的一种抗生素。在实验室发现的一些药物的疗效很好,但在大规模生产使用时常常会遇到这样的难题:天然物质的化学结构复杂,人工合成起来非常麻烦,而如果从原本发现这些天然物质的地方进行提取,也只能得到很少的量,无法满足大规模使用的需求。而这个时候,小小的细菌就可以解决这个问题。

细菌适应环境的能力很强,对生长环境不挑剔,繁殖也很快,因此只需要比较低的成本就可以”饲养”很多细菌来为我们服务。不过,这些细菌本身并不产生我们需要的药物,如何才能让它们学会生产药物的本领呢?

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科学家通常利用基因工程的方法解决这个问题。此类药物通常是人体或其他生物体内的蛋白质,或是由酶类催化产生的,而这些蛋白质又是在相应的基因”指挥”下合成的。如果能够找出对应药物生产的基因,把它们带入到细菌的体内,并让它们发挥作用,细菌也就能够替代原来的生物体生产药物了。

在基因工程的研究中,人们首先会对能产生天然药物的生物体进行研究,从它的细胞中找到”指挥”药物合成的遗传基因。此后,科学家会利用一种叫作聚合酶链式反应(PCR)的方法复制出许多药物合成所需的基因,并把它们连接在作为载体的质粒(一种小的环状DNA分子)上。人们会首先利用剪切DNA分子的酶类把质粒“剪开“,然后再利用连接酶将基因片段”粘贴”进去。这样的载体做好后,它们会被导入到细菌体内。于是,质粒中的基因就可以在细菌体内复制,并且”指挥”细菌生产药物了。



然而,尽管目前的合成生物学工具可以创造大量的程序化细胞,但研究人员对动物实验的依赖极大地限制了可测试的疗法的数量和速度。事实上,合成生物学工具为人类快速设计新疗法的能力远远超过了动物实验,这为临床转化制造了一个主要瓶颈。此外,使用传统的体外测试方法并不能准确地再现体内细胞环境——扭曲了潜在的治疗数据。

因此,哥伦比亚大学(Columbia University)的研究人员开发了一套系统,用于研究一个培养皿中微小组织中数以百计的程序化细菌,将研究时间从几个月缩短到几天。这项新研究的结果最近发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上,文章的标题是”在三维(3D)多细胞模型中快速筛选工程微生物疗法”。

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为了证明这一概念,研究小组专注于用一种叫做肿瘤球体的微型肿瘤,来测试程序化的抗肿瘤细菌。这项他们称之为细菌球体共培养(BSCC)的技术,速度快、产量高,使得肿瘤球体内细菌稳定生长,这让长期研究变得可能。

“我们对BSCC的高效感到非常兴奋,并认为它将真正加速工程菌疗法的临床应用。”资深研究人员Tal Danino博士解释说,他是生物医学工程的助理教授,”通过将自动化和机器人技术相结合,BSCC可以测试大量的治疗方法,从而发现有效的治疗方法。由于BSCC的广泛应用性,我们可以通过修改系统来测试人体样本以及其他疾病。例如,它将帮助我们个性化治疗,通过在一个培养皿里培养出病人的肿瘤,并迅速为病人确定最佳治疗方案。”

哥伦比亚大学的研究人员很清楚,许多细菌可以在肿瘤内生长,因为那里的免疫系统降低了;而在肿瘤外,细菌可以被杀死,因为那里是人体免疫系统活跃的地方。受到这一机制的启发,他们寻找一种能够模仿球体外细菌”杀死”效果的抗菌剂。

研究人员开发了一种方案,使用抗生素庆大霉素(Gentamicin)在类似于体内肿瘤的球体内培养细菌。利用BSCC,他们迅速测试了由各种类型的细菌、遗传回路和有效载荷组成的一系列程序化的抗癌细菌疗法。

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▲图:细菌在体外培养多细胞球体,并按照生长情况、电路动力学和治疗效果进行筛选,然后在小鼠肿瘤模型中验证。

“我们使用三维多细胞球体,因为它们能够概括人体状况,例如氧气和养分,这些无法在传统的二维单细胞中实现。” Danino实验室Tetsuhiro Harimoto博士指出,” 此外,三维球体为细菌提供了足够的生存和培养肿瘤的空间,这也不能在二维单细胞环境中实现。此外,制造大量三维球体并将其用于高通量筛选也更简单。”

研究小组通过使用BSCC的高通量系统,快速确定程序菌群的特征,然后快速缩小最佳治疗候选菌的范围。

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在研究中,他们发现了一种治疗结肠癌的有效方法:使用一种新的细菌毒素——theta毒素,结合减毒细菌(伤寒沙门氏菌),行成最佳药物传递基因回路。他们还发现了新的细菌疗法组合,可以更有效地提高抗癌效果。

令人惊讶的是,当研究人员将他们的BSCC结果与在动物模型中发现的结果进行比较时,发现了类似的细菌行为。他们还发现,他们的头号候选——theta毒素,比过去的疗法更有效,证明了BSCC高通量筛选的力量。

展望未来,研究人员希望将BSCC扩展到各种疾病的细菌治疗,包括胃肠道疾病和感染。他们的最终目标是在世界各地的诊所使用这种新的细菌疗法。



资料来源:GEN,中国科协,PNAS


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