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2019-04-01

2019美国癌症研究协会(AACR)年会—新药前瞻

肿瘤治疗离不开新药的开发,只有源源不断的新药产生,才能推动治疗的车轮往前走。AACR作为美国癌症领域的第一大会,必然少不了对新药的介绍。今年有两个“Session”专为新药而开,名为“New Drugs on the Horizon”。

这两个“session”共介绍了10个新药,包括了小分子和大分子。但这十篇摘要,只有3篇显示内容。那么,本文将重点介绍这三个新药,也简单了解一下其他药物的情况。

1、BI 905677:LRP5/6抑制剂

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▲Wnt/β-catenin信号通路在肿瘤中的作用机制


肿瘤细胞中经常出现信号通路异常表达,比如Wnt/β-catenin。这个信号通路被证实在多个肿瘤实体中扮演着肿瘤生成和抵抗免疫治疗的角色。那么,Wnt/β-catenin是单独“行动”,还是团伙“作案”呢?

据研究发现,如上图所示,Wnt配体介导的信号由两类不同的受体转换完成,FZD(serpentine receptor Frizzled)和跨膜蛋白LRP5和LRP6。FZD的结构像蛇形一样弯弯曲曲,LRP5和LRP6两个蛋白结构非常相似。

Wnt可以和这两个受体蛋白形成三联复合体,诱导LRP5或LRP6的胞内结构域磷酸化,从而导致β-catenin降解复合体的失活。于是未能降解的β-catenin进入了细胞核,与TCF转录因子结合,充当了Wnt靶标基因的转录激活因子。而这些靶标基因的激活能够引起肿瘤发生以及耐药性。

来自荷兰皇家艺术科学院和乌得勒支大学医学中心的Vittoria Zinzalla博士和他的团队开发出抑制LRP5/6的Ⅰ类新药。该药物的名称为BI 905677,是一种双特异抗体(bi-paratopic antibody),包括两个能结合到LRP5(或LRP6)不同表位的模块【1】。

BI 905677能高效阻断由Wnt配体家族诱导的信号通路,并在不同肿瘤模型中显示出抗肿瘤活性。这些肿瘤模型包含了Wnt通路上游调节子的基因突变,比如RNF43突变和RSPO基因融合。

另外,BI 905677与抗PD-1的免疫检查点抑制剂联合能够诱导树突细胞活化和肿瘤组织T细胞浸润,实现在同基因肿瘤模型的完全响应。

BI 905677的一项Ⅰ临床已经在晚期癌症患者中进行,用以评估药物安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学等特征。

2、AZD7648:DNA-PK抑制剂

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DNA-依赖蛋白激酶(DNA-PK)在DNA损失的细胞水平响应扮演着重要角色。DNA-PK能够检测和修复DNA双链断裂,也是DNA损伤响应(DDR)的重要成分。

一系列因素可以诱导DNA双链断裂可以,包括化疗、放疗和PARP抑制剂如olaparib。因此,DNA-PK抑制剂有可能助敏这些疗法。DNA-PK抑制剂也能作为有效的单药疗法,特别是肿瘤细胞中其他DNA修复通路缺失的内源性DNA损伤。

来自阿斯列康的研究人员通过高通量筛选策略来鉴定具有高度选择性的结构相关蛋白激酶候选药物。他们应用结构导向法(structure-guided approach)提高筛选药物的渗透性、代谢稳定性、选择性和其他药代动力学特性【2】。

最终,研究人员发现了AZD7648,能有效抑制DNA-PK活性。其中,体外生化检测抑制浓度为0.6 nM,在A549细胞中为89 nM。与其他396中蛋白激酶比,AZD7648有超过100倍的选择活性。

另外,AZD7648有很好的结晶溶解度,代谢稳定性和临床前样品中可预测的药代动力学。

在小鼠肿瘤模型中,研究者用磷酸化RPA(S4/8)来评估体内AZD7648药效动力学(IC50 = 52 nM)。AZD7648单药治疗能够抑制肿瘤生长,联合olaparib或放疗能达到消退肿瘤的目的。

当AZD7648和olaparib联合使用在体内能达到90%的肿瘤抑制率。这些特性使AZD7648成为一个合适的临床候选化合物。2019年研究人员也会对AZD7648的潜在临床价值进行评估。让我们静待佳音!

3、M3258:LMP7抑制剂

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▲免疫蛋白酶体

大型多功能肽酶7(LMP7)也称为β5i或PSMB8,是免疫蛋白酶体(immunoproteasome)中一种类似糜蛋白酶的蛋白水解亚基,能够降解泛素化蛋白并产生呈递给MHCⅠ的多肽。

与广泛组织性表达的蛋白酶体不同,免疫蛋白酶体主要出现在正常和恶性血液细胞中,也能通过炎性刺激因子如IFNγ诱导非血液细胞产生。

泛蛋白酶体抑制剂如硼替佐米(Bortezomib),已被批准用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和套细胞淋巴瘤(MCL),可以抑制包括LMP7在内的组织性蛋白酶体和免疫蛋白酶体多种亚基的蛋白水解活性。

广泛的蛋白酶体抑制被认为是导致副作用的重要因素,进一步限制了它们的治疗潜力。而选择性靶向LMP7可以通过提高靶点抑制效率而提升抗肿瘤活性,同时能解决泛蛋白酶体抑制剂产生的剂量毒性。

基于这些理论,Michael Sanderson和他的团队启动了一个开发LMP7抑制剂的项目。随后他们发现了M3258,这是一个共价可逆、高效、选择性高且能口服的LMP7抑制剂。

M3258在MM移植小鼠模型中也展现出强效的体内抗肿瘤活性,每日口服1 mg/kg能达到肿瘤完全消退的结果。并且这与显著长期抑制肿瘤的LMP7活性息息相关【3】。

另外,M3258在一些对硼替佐米耐药的动物模型中依然保持有效。亚急性GLP毒理学研究发现:单日口服M3258后,能在兔子和犬的淋巴和血液系统中,以及犬的肠道系统和其他主要器官中鉴定出药物。

值得注意的是,M3258不影响外周和中心神经系统以及心脏和呼吸器官。总的来说,M3258展现了一个超强的临床前治疗窗口,并且比泛蛋白酶体抑制剂更小范围的毒性。

基于强有力的临床前数据,M3258在MM患者中的一期临床试验将于今年开展。

4、其他新药

无摘要内容的第一个新药是LY3295668,这是礼来公司开发的Aurora-A抑制剂,用于治疗RB1和其他细胞周期基因表达异常的肿瘤【4】。RB1功能缺失突变经常发现于一些难治性肿瘤,包括小细胞肺癌和三阴乳腺癌。

第二个新药是强生公司开发的GPRC5D/CD3双特异性抗体,用以治疗多发性骨髓瘤【5】。GPRC5D是G蛋白耦连家族的一员,并且在多发性骨髓瘤中超强表达,因此靶向GPRC5D是治疗该疾病的新策略。

第三个是安进公司开发的AMG 510,一种新的KRASG12C共价抑制剂,现已处于一期临床试验中【6】。KRASG12C突变发现于很多晚期实体瘤中,比如非小细胞肺癌,而且没有现成的治疗方案。AMG 510有希望为这些患者带来曙光。

第四个是艾伯维公司开发的ABBV-155,是一个Ⅰ类的BCL-XL抗体药物耦连抑制剂【7】。之前艾伯维开发的BCL-2特异性抑制剂venetoclax在血液疾病中一炮而红,这次ABBV-155又能给我们带来多大的惊喜。

第五个是Five Prime Therapeutics公司开发的FPT155,是一种CD80-Fc融合蛋白,能提供T细胞的共刺激能力【8】。T细胞刺激活性能够提高人体对肿瘤等疾病的抵抗力。这项研究已处于一期临床。

第六个是CellCentric公司开发的p300/CBP溴区结构域抑制剂,用以治疗前列腺癌和恶性血液疾病【9】。p300/CBP是一种组蛋白乙酰转移酶,是增强子活性的关键调控因子,能够驱动多种原癌基因的表达。

第七个是武田制药开发的TAK-981,是一种蛋白修饰抑制剂,能够促进Ⅰ型干扰素响应,并在临床前期模型中展现出抗肿瘤免疫活性【10】。这项研究已经进入Ⅰ期临床试验。




参考文献:

【1】Vittoria Zinzalla, Barbara Drobits-Handl, Alexander Savchenko, Jörg Rinnenthal, Markus Johann Bauer, Michael Sanderson, Sophia Maria Blake, Norbert Schweifer, Robert Gerhardus Jacob Vries, Hans Clevers, Norbert Kraut. DDT01-01 - BI 905677: A first-in-class LRP5/6 antagonist targeting Wnt-driven proliferation and immune escape.

【2】Frederick W. Goldberg, Elaine Cadogan, Raymond Finlay, Antonio Ramos Montoya, David Beattie, Gillian Lamont, Charlene Fallan, Jacqueline Fok, Mercedes Vazquez-Chantada, Derek Barratt, Emma Dean, Jane Norris, Andrew Campbell, Anna Cronin, Joanna Harding, Attilla Ting, Simon Hollingsworth, Barry Davies. AstraZeneca, Cambridge, United Kingdom. DDT01-02 - Discovery and first structural disclosure of AZD7648: A potent and selective DNA-PK inhibitor.

【3】Michael Sanderson, Michael Busch, Christina Esdar, Manja Friese-Hamim, Mireille Krier, Jianguo Ma, Djordje Musil, Felix Rohdich, Willem Sloot, Gina Walter, Ugo Zanelli, Oliver Schadt, Markus Klein. DDT02-01 - First-time disclosure of M3258: A selective inhibitor of the immunoproteasome subunit LMP7 with potential for improved therapeutic utility in multiple myeloma compared to pan-proteasome inhibitors.

【4】ean G. Buchanan. Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN. LY3295668: An exquisitely selective Aurora-A inhibitor for the treatment of cancers with aberrations in RB1 and other cell cycle genes.

【5】Francois Gaudet. Johnson and Johnson, Spring House, NJ. Development of GPRC5D/CD3 bispecific antibody for the treatment of multiple myeloma.

【6】J. Russell Lipford. Amgen, Inc., Thousand Oaks, CA. Discovery of AMG 510: A novel covalent inhibitor of KRASG12C, now in a phase 1 clinical trial for patients with solid tumors harboring the KRASp.G12C allele.

【7】Andrew C. Phillips. AbbVie Inc, North Chicago, IL. ABBV-155: A first-in-class BCL-XL inhibitor antibody drug conjugate.

【8】Susannah D. Barbee. Five Prime Therapeutics, South San Francisco, CA. FPT155: A first-in-class therapeutic CD80-Fc fusion protein that augments T cell co-stimulation.

【9】Neil Pegg. CellCentric Ltd., Oxford, United Kingdom. A first-in-class p300/CBP bromodomain inhibitor for the treatment of prostate cancer and hematologic malignancies.

【10】Dennis Huszar. Takeda Pharmaceuticals, Cambridge, MA. TAK-981: A first-in-class SUMOylation inhibitor in phase 1 clinical trials promotes a Type I interferon response and antitumor immunity in preclinical models.


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