生物导弹：抗体药物耦连（ADC）的抗癌之路

化疗抗癌，常常是“杀敌一千，自损八百”。抗体药物，能够精准地寻找肿瘤靶点，有时候表现得却不温不火。试想，在抗体药物上安上化疗药物“弹头”，是不是就能更精准地打击癌细胞了。基于此，这种被称为“生物导弹”的抗体药物耦连（Antibody-drug conjugates, ADC）横空出世。2000年首个ADC批准上市，却一波三折后于2010年退市，但2017年又重整旗鼓。随着对ADC的更深入的认识，以及近期在癌症治疗中的良好表现，必然不容小觑。那我们就来看看ADC药物有哪些进展，以及值得我们期待的东西。

1、ADC的诞生

众所周知，虽然靶向治疗和免疫治疗发展得如火如荼，化疗、放疗和手术依然是癌症治疗的三大手段。自从第一次世界大战中使用的芥子气（药名叫氮芥）成为了第一种化疗药后，如今在用的化疗药物已超50种。

虽然化疗药有很强的抗癌作用，但正常细胞也难逃其“魔爪”。正所谓“杀敌一千，自损八百”。所以，化疗药有很强的副作用。大家印象最深的副作用是什么？不错，掉头发（电视剧没少看吧）。除此外，上吐下泻也是必不可少。

癌细胞虽然善于伪装，能够躲避免疫细胞的“巡视”。但全身上下释放的邪恶气息，无论如何漂白都无济于事。而肿瘤细胞的这种“气息”，也就是所谓的肿瘤抗原，会被免疫细胞释放的抗体精准锁定。

因此，抗体药的诞生为精准“打击”肿瘤细胞提供了可行性，也是癌症靶向治疗的神兵利器。于是，人们就想，如果能在抗体药上装配化疗药作为弹头，精准打击加上强大杀伤力，岂不是双击666。

其实，这一想法百年前就有人提起了。他正是免疫学之父Paul Ehrlich，提出通过单克隆抗体“haptophore”来靶向癌细胞输送细胞毒性药物“toxophore”来治疗癌症，成为最早的ADC【1】。然而由于技术问题，首个ADC药物上市在2000年才正式实现。

2、ADC的结构

结构是实现功能的关键。ADC的结构显而易见：抗体、连接子和耦连药物。一个ADC是否能成功，每一部件都很重要。靶点的选择和抗体的质量决定了ADC对肿瘤细胞的亲和力；连接子的类型决定了药物的稳定性；耦连药物的选择决定了ADC的杀伤力和副作用。

如上图所示，呈“Y”字型是典型的抗体结构，而点缀其中的“小红球”就是耦连药物。抗体和药物的连接部分就是连接子。抗体帮助ADC准确寻找到肿瘤细胞，随后释放耦连药物。被“下药”的肿瘤细胞终不敌药力而“一命呜呼”。

因此，靶点的选择非常重要。靶点需要具备肿瘤细胞特异性。如果在肿瘤细胞和正常细胞都表达的靶点，那ADC和化疗药也就一样一样的。退而求其次，该靶点至少要在肿瘤细胞中大量表达，正常细胞少量表达，这样才能减少“误伤率”。

连接子对ADC也非常重要。连接子的稳定性决定其能否精准释放以及减少“脱靶效应”。连接子分为可分解和不可分解两种。ADC药物在体内循环时必须保持稳定，到达目的细胞后，把耦连药物释放出来，给肿瘤细胞“致命一击”。

耦连药物，也就是细胞毒性物质的选择也异常重要。毒性不够，肿瘤细胞依旧可以春风快活。毒性太强，又容易“殃及池鱼”。如今上市的ADC毒性物质主要有两类【2】：一是破坏DNA双螺旋结果，使肿瘤细胞“严重偏瘫，半身不遂”；二是抗微管形成，让肿瘤细胞无法正常有丝分裂，使其“断子绝孙”。

3、ADC的发展

Mylotarg  

Kadcyla

第一代ADC药物的典型代表是辉瑞开发的Mylotarg，也就是前言所提及“一波三折”的药物。其因与化疗结合而未显示出比化疗更好的疗效从而导致2010年退市。目前看来，Mylotarg的一大败笔是其与毒性分子的连接键—腙键。由于腙键的酸不稳定性，导致其过早降解，产生脱靶效应。

二代ADC的典型代表是罗氏开发的Kadcyla，于2013年被FDA批准用于曲妥珠单抗联合紫杉醇失败的HER2阳性乳腺癌患者。Kadcyla是一个靶向HER2的ADC，包括人源化HER2 IgG1曲妥珠单抗和微管抑制剂美登素【3】。

相比于第一代ADC，Kadcyla有了不少改进：通过不可断裂硫醚连接物(MCC)共价将抗体和毒素连接，在血液循环中稳定性高、耐受性好、改善了治疗指数。Kadcyla被靶细胞內吞后，水解后的抗体因其带电亲水性也不会对周围的细胞产生杀伤作用。

通过一项名为EMILIA的临床试验也证明了Kadcyla比接受拉帕替尼+卡培他滨治疗的患者效果更为显著：有效率更高（43.6% vs 30.8%）、中位无疾病进展时间PFS更长（9.6个月 vs 6.4个月），中位总生存期OS更长（30.9个月 vs 25.1个月），副作用更小（3-4级不良反应发生率为41% vs 57%）。

不过Kadcyla也并非完美，其抗体和毒性的连接依旧得到非均一的ADC药物。这极大影响了药物的药代动力学和治疗窗口。只有通过定点耦连才能产生高质量的下一代新ADC。

于是，第三代ADC应运而生。相比于第一代和第二代ADC，第三代就是通过提升连接技术来提高ADC的稳定性。这些技术包括：Thiomab技术、ThioBridge技术、引入非天然氨基酸法和酶催化法。技术细节，在此不表。

下表统计了近年来被FDA批准上市的ADC药物。可以看出：辉瑞公司在ADC药物研发中拔得头筹，不仅是首个获得批准的公司，更有不同靶点药物上市。除了Kadcyla外，其他获批的适应症都是血液癌症，说明还需要找出更多适合实体瘤的靶点以供后续研究。

4、中国ADC发展现状

ADC不仅在欧美国家发展得如火如荼，在中国也是不遑多让。以百奥泰公司为首的一些药企正在大力布局ADC。下表总结了已处于临床阶段的六个产品，亦有几十产品处于临床前期。其中不乏像恒瑞医药、齐鲁制药和上海医药这样的大公司。

不过，从靶点和适应症上来看，大部分公司靶点扎堆在HER2，适应症也是乳腺癌和胃癌。只有上海美雅珂的EGFR和浙江特瑞思的CD20靶点不一样。估计是基因泰克的Kadcyla成功导致国内企业趋之若鹜，再则乳腺癌领域是一块大蛋糕，众人都想分享。

百奥泰开发的BAT8001是针对HER2的ADC，用于治疗实体瘤和晚期乳腺癌。其应用的是重组人源化HER2抗体耦连美登素。BAT8001的连接子对酸不敏感且不含二硫键，进入细胞前能维持稳定性，降低了对正常细胞的毒性【4】。目前正在进行三期临床。

RC48是国内第一个（2015年）获得临床批件的ADC药物，是由荣昌生物研发的靶向HER2的ADC，用于治疗尿路上皮癌、晚期乳腺癌和HER2表达的胃癌。RC48是重组人源化HER2单抗耦连MMAE。RC48从2018年4月以来先后启动了三项2期临床试验。

另一项处于临床2期研究的也是抗HER2 ADC，由科伦药业控股子公司博泰生物研发。这是全球首个通过赖氨酸定点定量偶联、具有创新连接体和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC，用以治疗乳腺癌和胃癌等恶性肿瘤。

5、小结

由于技术发展的限制，ADC的发展曾一度受冷遇，导致2000年上市的Mylotarg由于疗效不佳而退市。近些年来随着ADC的更新迭代，特别是定点耦连技术的发展，使得ADC在体内更加稳定，疗效也得到提升。

ADC由于结合了抗体药和化疗药的优势，能够更加精准地打击肿瘤细胞。虽然靶向治疗和免疫治疗是以后癌症治疗的大势所趋，但ADC的特质也会让其独树一帜，别开生面。国际市场的紧锣密鼓，中国企业的快马加鞭，越来越多的ADC面孔会出现在我们面前！

参考文献：

【1】魔力再现：ADC抗体药物进展显著。https://mp.weixin.qq.com/s/RvTOaERluaGW0KkrjacxyA。

【2】收藏 | 用于实体瘤个体化治疗的抗体药物偶联物（ADCs）。https://mp.weixin.qq.com/s/4o41e4AHc4ABPahRCP28hA。

【3】抗体偶联药物（ADC）的进阶之路。https://mp.weixin.qq.com/s/N22mNVIT9e4irgxyFyKK3w。

【4】中国ADC(抗体药物偶联物)研发进展。https://mp.weixin.qq.com/s/Nx2RKH58fvxE80f2d-MIKA。