以毒攻毒，溶瘤病毒的抗癌之路

年前一篇“疟原虫治疗癌症”的文章刷爆医药圈，但年后剧情开始反转，各种批评质疑不断。将一项尚在初期的研究公之于众，实为不妥，个中缘由，在此不表。而说起“以毒攻毒”治疗癌症，不得不提溶瘤病毒了。吃瓜群众“谈毒色变”，但不知其大有用处。它们不仅能靶向肿瘤细胞，还能激活免疫系统。中国批准了世界第一款溶瘤病毒，但其效果不佳。美国FDA在2015年首批溶瘤病毒，治疗黑色素瘤。于是，溶瘤病毒作为治疗癌症的一种有效手段，正式开启！

1、溶瘤病毒（oncolytic viruses）

提起病毒，劳苦大众总是不寒而栗。从小到让人感冒打喷嚏的流感病毒，大到令人闻风丧胆的艾滋病毒（虽然艾滋病的治疗已日新月异，但脑残的剧情还影响着无数人）和埃博拉病毒，只要与病毒相关马上就被贴上反面角色的标签。病毒也很无奈，都是出来混的，落我手上只能算你活该！

诚然，病毒需要其他的载体（细菌或细胞）才能生存和繁衍，只要好好“管教”也能为人类社会做贡献的。比如疫苗，大部分来自灭活的病毒。疫苗长着一副“没安好心”的病毒样子，但害人是武器已被全数收缴。只要在身体内一溜达，免疫细胞逮住就是“拍照扣分”，下次真病毒来逃都逃不掉。

而近来来风生水起的CAR-T和TCR-T等细胞疗法，病毒作为载体可谓是功不可没。科学家把病毒的“破坏基因”给“咔嚓”掉，换上能锁定肿瘤细胞的“追踪器”。基于病毒“鸠占鹊巢”的特性，硬生生在免疫T细胞里抢了个“座”，反而造就了T细胞的超能力，令肿瘤细胞闻风丧胆，抱头鼠窜。

言归正传！今天我们提到这位“病毒君”，喜好独特，偏偏喜欢逗留于肿瘤细胞的闺房中（口味有没有很重），对正常细胞反而不屑一顾。占据“风水宝地”的“病毒君”，开始无节操无底线地繁殖后代，完全不顾计划生育，导致肿瘤细胞不负重荷，惨烈阵亡！肿瘤细胞如同被溶解了一般，所以这种病毒称之为“溶瘤病毒”。

与“感冒治疗癌症”和“疟原虫治疗癌症”一样，溶瘤病毒的发现也是颇具戏剧性。据说一百多年前的某天（具体情境自己脑补），一位宫颈癌患者（年龄不详）不幸又被疯狗咬了一口。原以为祸不单行，没想到意外之喜—肿瘤消退了。但最终有没有死于狂犬病就不得而知了。总之，这带给科学家一个重要的提示：有些病毒能够攻击肿瘤细胞。

后来，经过深入研究，科学家不仅发现天然的溶瘤病毒，通过基因工程改造也能使某些病毒具备溶瘤活性。目前溶瘤病毒已经发展到第三代，具备对肿瘤细胞杀伤效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉等特性，使其成为未来最具有潜力和应用前景的恶性肿瘤治疗手段之一【1】。

2、中国上市的第一款溶瘤病毒H101

溶瘤病毒上市哪家先？大部分人肯定猜具备雄厚研发实力的欧美国家。回答错误！世界上第一款上市的溶瘤病毒是上海三维生物技术有限公司研发的H101（安柯瑞），主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤【2】。

H101是一种腺病毒，也是感冒病毒的一种，是人类科学史上研究得最多、了解最为全面的病毒。这种病毒危害很小，对于它的研究已经有几十年，对它基因的了解也接近15年。

但H101并不是天然腺病毒，而是经过基因工程改造的病毒。经过改造，H101成为了一种能在肿瘤细胞内快速生长，而在正常细胞内几乎不自我复制的病毒。将H101注射入肿瘤部位，很快，病毒就会成千上万地高速复制，最终撑破肿瘤细胞。

而H101的发明人是信达生物的俞德超博士，是目前为止我国唯一一位发明三个国家1类生物新药的科学家。另外两个1类新药是康柏西普眼用注射液和信迪利单抗注射液（PD-1单抗）。1997年，俞德超把自己发明的溶瘤病毒“重组人5型腺病毒”的相关技术转给了上海医药集团，也就是后来的H101【3】。

临床试验表明，对于中晚期的头颈部肿瘤，即使不加热，这种新药结合化疗的有效率也已达到了78%，比单纯化疗高了一倍多，如果结合加温治疗，疗效会更好。因此，2005获得CFDA批准，用于治疗转移性鼻咽癌。

不过上市后H101的治疗效果并未达到预期，随后开始“隐退江湖”。但近来一则抗肿瘤药物“重出江湖”的消息在医药界引发震动—上海医药集团旗下的天普公司郑重宣布：启动安柯瑞的再上市计划。

3、FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法

2015年10月27日，FDA发文称，已经批准安进（Amgen）的溶瘤病毒疗法用于治疗病灶在皮肤和淋巴结，没能通过手术完全清除的黑色素瘤。该药物名字叫Imlygic（talimogene laherparepvec；T-VEC），是经过基因改造的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1, HSV-1）【4】。

早在1991年RL Martuza及其同事在Science上刊文声称，基因改造后的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1，HSV-1）可以用于治疗恶性神经胶质瘤【5】。接下来的20余年中，大量的科研人员开始探索HSV-1在肿瘤治疗中的应用。

HSV-1的以下特征是安进选择其作为治疗肿瘤的病毒：首先HSV-1可以通过不断的自我复制瓦解肿瘤细胞；正常细胞感染HSV-1也有可以治疗的药物；HSV-1感染的细胞肿瘤较多，应用比较广泛；HSV-1包含很多非必须基因，可供基因工程改造。

而T-VEC也进行了四步基因工程改造：第一步选择杀伤能力较强的病毒株作为模板；第二步拔出HSV-1的神经毒性基因，以免正常细胞“遭殃”；第三步删除感染细胞蛋白ICP47，避免HSV-1“拦截”免疫细胞发挥抗癌功能；第四部添加GM-CSF基因，激发更加强烈的人体免疫反应。

研究表明，16.3%的接受Imlygic治疗的患者肿瘤体积在6个月内会持续缩小，而对照组只有2.1%。目前没有足够的证据表明Imlygic能够提升黑色素瘤患者的整体存活率，也没有证据表明Imlygic对转移到脑、骨、肝、肺，或其他内部器官的黑色素瘤有疗效。

4、更多的临床研究

免疫治疗是当今肿瘤治疗的热点，而溶瘤病毒既能蹭着这个热点（溶瘤病毒攻击本身能够激活免疫细胞的能力），也能独树一帜（新的抗肿瘤机制）。因此，各大制药公司都纷纷布局溶瘤病毒，通过增加相应的部门或并购其他中小型制药公司。

比如，2011年安进以10亿美元收购了BioVex，最终促使了T-VEC的上市。2016年BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可。2018年强生以10.4亿美元收购了BeneVir。

溶瘤病毒研究最多的大概有五类：腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、呼肠孤病毒和科萨基病毒。其中研究最多的就是腺病毒。下表列举了一些处于2期或3期的临床试验以及相关适应症。

从表中可以看出，溶瘤病毒针对的大部分都是难治的实体瘤，其中包括“癌中之王”胰腺癌。而CAR-T等细胞疗法现在只在血液疾病中展现出较好的治疗效果。一旦证实溶瘤病毒能够在实体瘤中的效果，那么应用前景必定是广大的。

国际巨头在溶瘤病毒领域的并购，国内企业当然也不甘落后。恒瑞医药、康弘生物、乐普医疗等企业均在该领域有所布局，有些产品的研发进度已经非常靠前，其中恒瑞医药、乐普医疗、李氏大药厂、天士力和阿诺医药均是采用“授权研发”模式引进国外的项目【6】。

其中有三项研究已经开始三期临床：天达康基因的腺病毒ADV-TK用于治疗恶性肿瘤；达博生物的E10A用于治疗头颈部鳞癌；李氏大药厂引进的牛痘病毒Pexa-Vec用于治疗黑色素瘤和肝癌等。

5、小结

疟原虫治疗癌症本身不是什么新奇的事情，和百年前感冒以及病毒治疗癌症有异曲同工之处。但疟原虫治疗癌症只是一项非常初期的研究，本身的价值如何还有待于时间的考验。而溶瘤病毒经过了长期的研究，已经有疗法批准上市，并且多项临床研究也是进行得如火如荼，为癌症治疗指明了新方向。

溶瘤病毒单独治疗已经显示一定的疗效，与其他疗法比如免疫治疗、靶向治疗以及放化疗等联合更能达到“珠联璧合”的效果。而更多先进基因编辑技术比如CRISP-CAS9等加入使得病毒“升级打怪”更加畅快，相信能给更多癌症患者带来福音！

参考文献：

【1】由M1溶瘤病毒开始，简单的聊聊关于溶瘤病毒的那些事儿……。http://www.360doc.com/content/17/0828/12/42517138_682727068.shtml。

【2】上海成功研制新药“H101”有望进军国际市场。http://news.eastday.com/eastday/news/xwzxzt/cjsjz/node5309/userobject1ai1769472.html。

【3】俞德超：不忘初心创药为民。https://mp.weixin.qq.com/s/nrOSjo9YIonZtFeDHw7l1g。

【4】FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法。http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=c023580e5f3。

【5】Martuza RL et al., Experimental therapy of human glioma by means of a genetically engineered virus mutant. 1991, Science.

【6】以毒攻毒——让病毒成为肿瘤杀手。https://xueqiu.com/7649503965/118494980。