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2019-02-14

肿瘤免疫疗法的特点分析

与传统治疗的作用机制不同,免疫治疗的独特性在于其疗效上的持久应答及长期生存,应答模式上的非常规延迟应答及假性进展,由于非常规应答模式可能需要的新的评估终点,以及其独特的免疫治疗相关的副作用(irAE)。

免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的热点,特别是免疫检查点抑制剂(ICIs)可能是最有前景的免疫疗法。与化疗和靶向治疗的作用机制不同,ICIs直接作用于自身免疫系统,阻断免疫检查点(如PD-1)及其配体的结合,重新激活T 细胞对肿瘤的免疫应答,以达到抗肿瘤的作用。

1、持久应答及长期生存

抗肿瘤免疫反应是一个循环的过程,随着时间的推移可以继续增强和扩大,T细胞进一步识别肿瘤抗原并分化为成熟记忆T细胞。即使不存在肿瘤抗原刺激,也能杀死肿瘤细胞。长期的识别和免疫记忆有助于维持抗肿瘤免疫反应,从而获得长期的生存效益。

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▲ 抗肿瘤免疫应答不断循环持续



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▲ 免疫记忆


许多临床研究进一步证明了ICIs持久应答及长期生存的特点。免疫治疗的临床试验的生存曲线呈“长尾巴”状,而且未出现疾病进展的患者生存时间较长。

长期生存:目前肺癌免疫治疗随访时间最长的生存数据来自nivolumab的CA209-003研究。其5年的随访结果表明,nivolumab单药治疗晚期NSCLC的5年生存率高达16%,相对于传统治疗提高了3倍。

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▲ CA209-003研究中的OS获益


此外,nivolumab全球III期临床试验——CheckMate017/057的3年随访显示,鳞状、非鳞状晚期NSCLC患者二线使用nivolumab的3年生存率分别为16%和18%。


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▲ CheckMate017和CheckMate057研究中的OS获益


今年在ASCO公布的keynote-001研究的4年随访显示,与docetaxel相比,pd-1抑制剂pembrolizumab可以提高晚期NSCLC患者的4年生存率。此外,101名患者接受了一线治疗,其中一线和后线治疗的4年生存率分别为27.2%和16.4%。PD-L1阳性的NSCLC患者,无论是初治还是后续治疗,经pembrolizumab治疗均可延长其生存期。


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▲ Keynote-001研究中,不同PD-L1表达水平的OS获益


持久应答:CA209-003研究中,75%的患者在经过nivolumab治疗后没有接受其他治疗,在最后一次随访中也未发现疾病进展。checkmate017研究中,使用nivolumab的鳞状NSCLC患者的3年中位缓解时间(DoR)为25.2个月,26%的患者在3年随访时中仍然处于持续缓解状态。

CheckMate 057研究表明,非鳞状NSCLC患者的DoR随着随访时间的延长而增加(1年随访时DoR为17.2个月,3年随访时DoR增加到18.3个月),23%的患者在3年随访时仍然处于免疫应答状态。

Checkmate 003/keynote-010研究表明,治疗2年后,使用PD-1抑制剂治疗2年后停药,大多数患者仍可产生免疫应答。Checkmate 069研究表明, nivolumab和ipilimumab联合使用治疗黑色素瘤,即使因毒性反应而停用药物,治疗效果仍然可以持续一段时间。

2、非常规应答模式

传统的癌症治疗后会导致三种肿瘤体积或径向改变:肿瘤体积或单个直径缩小(有效);肿瘤生长(疾病进展);肿瘤体积或径向不变(稳定)。相比较而言,免疫治疗会增加延迟应答和假性进展两种模式。

延迟应答:临床上将治疗12周之后出现治疗疗效的现象归类为延迟应答。药物化疗疗效快,可根据临床给药1~2轮后的临床疗效直接预测化疗方案完成后的疗效。由于免疫治疗独特的作用机制,在治疗后可能不会立即引起可测量到的肿瘤收缩,而是在数周至数月后才生效。一般来说,免疫治疗延迟应答的比例很低。例如,checkmate 017/057和keynote-001研究表明,总体上看,免疫治疗的起效的时间与化疗基本相同,平均值约为2.2个月左右。

假性进展:免疫治疗后,一些患者在放射学检查时可能观察到肿瘤病灶增大或出现新的病灶。经活检证实,坏死或T细胞浸润伴随着肿瘤负荷的减少,然后病灶继续缩小。这种非常规的临床现象被认为是假性进展。

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▲  假性进展


同样地,假性进展在免疫治疗中并不常见。一项对接受PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的3年回顾性研究发现,228例患者中有50例(9%)发生假性进展。AK研究中,3.6%的患者发生了假性进展,在进展后继续接受atezolizumab治疗后7%的患者靶病灶持续缩小(进展后缩小>30%),49%的患者在持续使用atezolizumab治疗后靶病灶稳定。CheckMate066\067汇总分析显示,在进展后继续接受nivolumab治疗后28%的黑色素瘤患者靶病灶收缩率大于30%。

我们可以从身体状况、系统症状、肿瘤增大症状、肿瘤大小(基线、新病灶、活检)等方面识别疾病进展(PD)和假性进展。例如,通过影像学发现肿瘤病灶增大,但患者的PS评分并没有下降,症状也没有恶化,这可能是一个假性进展。另外,通过活检可以发现PD的病灶增大是由于肿瘤细胞增生,而假性进展则是由于T细胞的浸润。


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▲ 疾病进展和假性进展的区别


3、适宜的评价标准

由于肿瘤免疫治疗的特点,根据传统的疗效评价体系(WHO标准和Recist标准)对肿瘤免疫治疗疗效进行评价,往往会由于肿瘤体积无明显变化而得出无效的结论。例如,使用Recist标准认定为PD,但继续治疗后肿瘤进一步缩小。因此,传统的WHO标准和Recist标准已不适用于肿瘤免疫疗法。肿瘤免疫疗法需要一个更合理、更可行的新的评价标准。

目前,irRC标准和iRICOST标准常用于肿瘤免疫疗法的疗效评价,这两个标准分别从WHO和Recist标准中得到了改良。当靶病灶进展并出现新病灶时,都需要再次确认才能评估为PD。对于影像学PD,irRC标准要求4周内进行再确认,iResist标准要求4-8周内再确认。

然而,这两个评价标准仍存在局限性。例如,irRC标准具有测量的变异性,通过二维测量来量化肿瘤负荷,出现25%的增加才会被定义为PD,但二维测量具有变异性。另一个限制是irRC或iRICOST标准对确认PD的时间范围造成的。由于假性进展和延迟应答的时间范围可能比目前假设的要广,假性进展可能会在确诊为irRC-PD或iRICOST-PD后出现。


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