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2019-02-13

吉利德NASH药物首个III期失败,高盛官宣的“2019 NASH年”何去何从?

2018年11月,高盛 (Goldman Sachs) 预测,伴随着吉利德、Intercept Pharmaceuticals, 艾尔建和 Genfit临床III期试验结果的相继公布,2019年将成为“NASH年”。

事实上,在NASH这个300亿美元市场的带动下,相关公司在2018年纳斯达克生物技术指数中表现良好:Intercept上涨超过85%,Viking Therapeutics翻了一倍以上,而Enanta和Madrigal的股价也分别上涨25%和24%。

然而,NASH 2019的开年并不乐观。

2月11日,吉利德宣布其NASH药物ASK1抑制剂selonsertib在第一个III期临床(STELLAR-4)错过主要终点。

STELLAR-4招募了877位NASH诱发代偿期肝硬化患者,比较两个剂量selonsertib(18毫克及6毫克)和安慰剂对纤维化的影响。48周的结果显示安慰剂组有12.8%患者至少改善一级纤维化,6毫克组更低,为12.5%,而18毫克组也只有14.4%。

虽然selonsertib还有一个在病情较轻患者的III期临床(STELLAR-3)和组合疗法的II期临床,但业界对selonsertib的预期显然大大缩水,受此消息影响吉利德股票在收盘交易中下滑近4%。

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▲ 吉利德失败案例回顾


从整体来看,几家欢乐几家愁。

Madrigal和Viking此类正在开发不同机制NASH药物的公司股票还出现了上涨。毫无疑问,接下来整个NASH圈都将翘首企盼着Intercept的Ocaliva III期临床试验能带来好消息。 此关键数据将于本季度公布,这不仅决定了Intercept公司的命运,也将决定华尔街是否能保持对NASH的热度。

和selonsertib机理不同,Ocaliva是FXR激动剂,旨在调节胆汁酸的产生。好消息是,FDA同意改变Ocaliva临床终点(从需要同时改善纤维化和脂肪蓄积改到只要改善其中之一即可),所以增加了其成功的可能性。

值得敲敲警钟的是,在FDA批准Ocaliva治疗原发性胆汁性胆管炎后一年,此药物与19例死亡相关。Ocaliva的临床II期试验中也存在了例如胆固醇升高等安全性问题。

当然,Ocaliva远不是开发中唯一的FXR激动剂。吉利德对NASH有多次押注,并在2015年以高达4.7亿美元的价格收购Phenex,其中就包括FXR激动剂PX-102(已叫停)和GS9674。

同时,诺华等公司也在竞相追逐。

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▲ FXR激动剂候选药物


除此之外,还有哪些公司正在尝试着抓获NASH这个“沉默的杀手”? 今天我们就把视角聚焦到欧洲板块,进行一一解读。

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1、抑制纤维化和炎症

法国的Genfit的PPAR激动剂Elafibranor是这一类别的引领者,其临床III期RESOLVE-IT期中数据预计在今年第三季度公布。

在这里简单回顾一下:

2014年2月,FDA授予Elafibranor快速通道。

2015年3月,GENFIT公布了Elafibranor IIb期GOLDEN-505试验的最终结果:在这项为期1年的试验中,Elafibranor安全且耐受性良好,在主要终点显示剂量依赖性疗效(p = 0.027)。因为其积极结果, FDA批准在儿童中测试Elafribanor。

此类别中的其他参与者包括法国的Inventiva及其panPPAR激动剂Lanifibranor。 虽然它的开发落后于Genfit,但Lanifibranol是针对所有PPAR,而Elafibranor仅激活α和β型。Lanifibranol在I期和IIa期研究中表现出安全性和有效性。

除此之外,法国的Genkyotex正在开发NOX1/4抑制剂GKT831以及瑞典Neurovive Pharmaceuticals开发的亲环蛋白抑制剂(cyclophilin) NV556也旨在抑制炎症和纤维化。

2、免疫治疗

总部位于伦敦的Tiziana Life Sciences计划利用其单克隆抗体NI-1201进军NASH领域。NI-1201靶向自身免疫和炎症性疾病的重要参与者:白细胞介素-6受体。Tiziana希望通过将NI-1201与来自Novimmune的CD3抗体foralumab结合起来解决NASH驱动的炎症。

通过结合CD3,foralumab可阻止T细胞活化,从而抑制免疫反应并缓解炎症。此外,Tiziana还在尝试通过耐胃酸制剂来实现口服抗体。Tiziana即将开展NASH的II期临床研究。

此外,以色列的ChemomAb在针对NASH的免疫治疗方面也值得注意。它开发的CM-101是一种创新靶点(未公开)的人源化抗体。CM-101目前正在进行I期临床研究的评估。

3、脂肪酸调节

总部位于荷兰的生物技术公司NorthSea Therapeutics开发的icosabutate是一种ω-3脂肪酸,其结构经过精心设计后可靶向NASH的关键通路。

总部位于爱尔兰的Afimmune采用了类似的方法。 它的主要候选药物AF102 于2017年被FDA授予快速通道指定。AF102可以局部或口服给药,给人体补充代谢性肝病和纤维化有关的脂肪酸。

4、干细胞疗法

比利时生物技术公司Promethera旨在利用干细胞疗法治疗晚期NASH。利用其间充质干细胞平台HepaStem,从健康捐赠的肝脏产生干细胞用于静脉内给药。注射的细胞通过循环系统进入患者的肝脏,实施其抵抗炎症和抑制导致纤维化的功效。

除此之外,Promethera被瑞士公司Baliopharm的收购后,将Baliopharm的TNFR1特异性抑制剂Atrosimab纳入了针对NASH的联合疗法中。 Atrosimab可特异性抑制TNFR1,而保持TNFR2的功能,鉴于TNFR1在肝纤维化中的作用,以及TNFR2在肝再生中的作用,这种联用策略预期能增强HepaStem的疗效。

5、结言

NASH (非酒精性脂肪性肝炎),是一种影响成人和儿童的重要慢性肝病,病情严重者需进行昂贵的肝移植。随着NASH患病率的不断增加,对治疗的需求比以往任何时候都更迫切。

关于治疗的大部分争论集中在如何容易且精准地诊断患者、哪些药物靶标将对疾病的不同方面起作用、以及如何联用不同机理的药物来实现更好的临床效益、如果达到长期药效等。

至于哪个公司或者哪种治疗策略将首先奔向终点线,2019年将慢慢解开谜底。


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