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2019-01-28

210万美元的基因疗法即将上市:扒一扒那些天价基因细胞疗法

BluebirdBio(蓝鸟生物)在本月初召开的第37届JP摩根健康医疗投资年会上透露,其研发生产的输血性β地中海贫血(TDT)将于今年上市,可能定价为210万美元。

此消息一出,引起一片哗然。吃瓜群众不免三连问:这是什么“神药”?为什么这么贵?谁能买得起?

在本文中,咱们就来理一理这些天价的疗法,说一说它们背后的故事,论一论今后可能的归路。

1、基因细胞疗法

提起基因和细胞治疗,我们有必要先普及一下生物学知识。

决定我们高矮胖瘦,美丑富(???)帅的是什么?是基因!在极其看重颜值的今天,如果你有一张拿不出手的脸,也只能回家找你爸妈讨要说法了。

如果你以为基因就这点绝活,那就太肤浅了。

基因还能决定你——有病。

对!基因就是你的“病历本”,详细记载着你的不堪。(当然,你硬要说长得丑也是一种病,我也只能呵呵呵。。。)

有人天生自带缺陷基因,这属于遗传病;有人后天基因突变,这是造化弄人。当然,健康的生活习惯会使你基因复制过程中“出轨”的几率降低,特别是癌症。

因此,爱生活爱基因,从我做起!

基因病了怎么办?别着急!牛X的科学家已经发现了“上帝的剪刀”—基因编辑工具。我们可以用基因剪刀剔除“叛变”基因,加入“良好公民”,身体又可以走上正轨了。

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一般来说,基因治疗的靶细胞分为两大类:体细胞和生殖细胞。

目前基因治疗只限于体细胞。虽然对生殖细胞的编辑并不难,但由于基因剪刀的安全性还未证实,而对生殖细胞编辑所带来的不确定性(脱靶效应)很可能遗传给后代,可谓是“后患无穷”。因此,目前对生殖细胞的基因治疗很难通过伦理审查。

不过,2018年底一项“基因编辑婴儿诞生”事件彻底打开了“潘多拉的魔盒”,并将中国推上了科技的风口浪尖。狗血的剧情有太多的报导,这里就不再赘述了。总之,科学也是有底线的!

OK,言归正传!我们就来看看近些年来有哪些被批准或准备上市的基因细胞疗法,以及它们天价背后是一个什么样的市场?

2、500万美元一针的Zolgensma

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Zolgensma是由诺华旗下公司AveXis研发关于脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法。

SMA是一种严重的神经肌肉疾病,其特征是运动神经元丢失导致进行性肌肉无力和瘫痪。SMA是由编码SMN的SMN1基因缺陷导致的,SMN是一种运动神经元存活所必需的蛋白质。SMA发病率约为1/10000活产儿,是婴儿死亡的主要遗传原因。

SMA最严重的形式是1型,这是一种致命遗传病,其特征是运动神经元丢失和相关肌肉退化,导致90%以上的患者在24个月大前死亡或需要永久通气支持。

在START试验中,输注ZOLGENSMA的15名患者在24个月均保持生存状态,而且不需要永久通气。92%(11/12)接受ZOLGENSMA拟议治疗剂量的患者可以无辅助坐5秒或更长时间,这是1型SMA自然史上从未达到的里程碑。

根据超罕见疾病批准药物的10年成本与相应的增量QALYs之间的关系,定价为400-500万美元具有成本效益。

而这种一次性治疗毁灭性的罕见疾病SMA的费用可能高达500万美元,这引发了人们对这类基因疗法的价格担忧。

3、最先上市的Glybera和Strimvelis

Glybera和Strimvelis是欧洲药品管理局(EMA)批准了2个基因治疗产品。Glybera由UniQure公司开发,于2012年上市,用于治疗罕见的脂蛋白脂酶缺乏遗传病;Strimvelis由葛兰素史克(GSK)开发,于2016年上市,用于治疗ADA-SCID腺苷脱氨酶缺陷所致重症联合免疫缺陷症(即玻璃孩)。

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ADA-SCID这种罕见的疾病使新生儿几乎完全丧失抗病毒、细菌、霉菌的能力。有些患者只能生活在无菌环境中,所以也叫bubble boydisease。在Strimvelis上市前这类患者用干细胞移植和酶替代疗法控制。但不是每个患者都能找到匹配的捐献者。

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Strimvelis的基因药物,利用病毒补全患ADA-SCID的儿童骨髓里缺失的基因,以治疗重度联合免疫缺陷症。Strimvelis疗法是从患者的骨髓中取出干细胞,通过转导将一个正常拷贝的ADA基因导入干细胞,然后采取静脉输注将干细胞重新导入患者体内,之后一部分干细胞会归巢至骨髓。

该疗法已在18个患儿身上实施,最早一例是在15年前。目前这18例接受Strimvelis治疗的ADA-SCID患者仍然存活。

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脂蛋白脂肪酶缺乏症又名家族性高乳糜微粒血症,因患者血液无法承受任何脂肪颗粒,各种急性胰腺炎反复发作,非常痛苦甚至危及生命。在Glybera问世之前,针对该病并无特效药物,只能通过饮食方法控制血脂浓度。

Glybera通过一种腺相关病毒(AAV),将产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因递送到患者骨骼肌,患者接受治疗后胰腺炎发病率大大降低,并可以放松饮食限制,提高生活质量。

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Glybera的价格约为100万美元,自2012年上市后只销售出1份。由于缺乏市场需求,于2017年黯然退市。

Strimvelis的价格约为70万美元,2016年5月上市后只销售出2份,而预定接受治疗的患者也只有2个。由于GSK需要调整罕见病部门,因此strimvelis的地位也是岌岌可危。

4、210万美元的LentiGlobin

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现在回到本文开头提及的LentiGlobin,咱们也顺带回答一下吃瓜群众的三连问。

首先,TDT是由β-珠蛋白基因突变引起的遗传性血液病,引发无效的红细胞生成,从而导致严重的贫血。TDT患者需要定期输血以维持血红蛋白(Hb)的存活,不过这种慢性输血容易提高铁超负荷的风险,进而可能导致多器官损害,并缩短预期寿命。

LentiGlobin通过慢病毒载体将表达正常血红蛋白β亚基的基因在体外植入到从患者体内取出的造血干细胞中,再将这些细胞回输到患者体内。基于两项III期研究结果,患者开始产生基因治疗衍生的血红蛋白和接近正常的血红蛋白水平,并在大多数患者中消除了输血的需要。

目前全球约有30万人患有TDT,美国约1万人。基于蓝鸟公司对此项目的大力投入,以及此疾病患者数目稀少,因此该公司CEO Nick Leschly觉得210万美元的定价是符合市场需求和公司利益的。他在接受《华尔街日报》采访时说:“定价是这种药物内在价值的真实反映,我们也希望这款产品能够解决一些医疗问题。”

如此昂贵的药价,如何让更多患者可及,亦是让华尔街投资者担忧的问题。Bluebird在大会上向投资者概述了其一项超过五年的支付计划。该支付与一些基因细胞治疗企业提出的“按疗效付费”类似,取决于基因疗法的持续有效性。

5、CAR-T

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2017年是细胞治疗的元年,美国FDA批准了两项CAR-T疗法。所谓CAR-T,是指将病人的T细胞进行改造,能特异地靶向肿瘤细胞,达到通过提高自身免疫细胞的能力来抵抗肿瘤。由于输入患者体内的是具有功能的细胞,因此细胞治疗也称“活体药物”。

第一款被批准的CAR-T是诺华的Kymriah,第二款是凯特公司(被吉利德收购)研发的Yescarta。Kymriah主要运用于治疗3~25岁复发或难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)的患者。Yescarta用于治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者。

诺华称Kymriah定价为47.5万美元,接近此前分析师预测价格范围的下限:40-75万美元。诺华制药希望与美国联邦医保机构就治疗费用探讨一种创新方案。采用该治疗方法一个月内,若患者癌症毫无改善,将免费用。这开创治疗收费依据治疗效果而确定的先例。

Yescarta 定价为 37.3万美元,比诺华的Kymriah低10万美元。其报价低的原因可能有:为了抢占CAR-T的市场以及成人DLBCL患者人群比较庞大。不过他们没有诺华的“保证疗效,无效退款”的政策。

2018年5月Kymriah又被FDA批准治疗DLBCL。Kymriah 2018前三季度的销售额为4800万美元,而在其后面获批的Yescarta销售额达到了1.83亿美元。显而易见,这样的销售情况并未达到医药公司的预期。而价格必然的重要的影响因素。

6、总结

基因细胞疗法很大程度上提高了某些特殊疾病的治愈率,然而高到“天花板”的治疗费用也让患者望而却步。

虽然药品的问世曾轰动一时,但销售情况却不尽人意。患者稀少,价格昂贵,支付方式都制约着基因细胞疗法的发展。通过分期支付以及商业保险等模式能够改变这种状况,但也会让患者陷入“药奴”的境地。

生命可贵,如果你面对这两难的选择,你该怎么办?



参考文献:

1、罕见病基因疗法AVXS-101获优先审评 | 资讯http://www.sohu.com/a/283300666_119250

2、天价基因疗法商业化之路怎么走?http://www.sohu.com/a/193489159_375670

3、治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症(LPLD)药物格利贝拉(Glybera)将退出市场https://www.xianjichina.com/news/details_33592.html

4、β地中海贫血基因疗法上市在即,定价可能高达210万美元,https://dwz.cn/tkmYPbzo

5、WithLikely Approvals on the Way, Bluebird Bio Offers up Pricing Strategy for GeneTherapy

6、【里程碑】CAR-T疗法再刷屏!首款药物Kymriah售价320万https://baijiahao.baidu.com/s?id=1577246921092460091&wfr=spider&for=pc

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