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2019-01-23

从基因编辑婴儿事件,回归Crispr


导语:近日,两个月前全球轰动的“基因编辑婴儿事件”调查初步结果已对外公布。透过这一事件的轩然大波,我们看到人们对Crispr的期望和恐慌。而冰山之下是Crispr的强大。让我们通过本文,回归Crispr本身。

1、Crispr是什么?

在基因编辑的早期,生物学家有一种类似于印刷机的分子工具箱。也就是说,改变DNA是一个复杂的、劳动密集型的过程,它需要将基因导入到与目标细胞结合的病毒上。这涉及到相当多的学科交叉。

如今,科学家们拥有了像微软Word那样的基因编辑工具,使得编辑DNA对他们来说就像软件工程师修改代码一样容易。是什么推动了基因编辑的迅猛发展呢?我们不妨称之为“2012年Crispr大地震”。

如果你问,“Crispr是什么?”简单来说,这是一种革命性的新型分子工具,科学家可以用它来精确定位和切割任何种类的遗传物质。Crispr系统是目前科学家们操纵地球上任何生物体(包括人类)生命密码的最快、最简单、最廉价的方法。

复杂点来说,Crispr被称为规律成簇间隔短回文重复序列。Crispr系统由一种蛋白质复合物组成,具有序列剪切以及对遗传物质进行GPS导航的功能。这种系统在细菌王国中自然进化,使得细菌可以记忆和抵御入侵的病毒。研究人员最近发现,他们可以重新利用这种原始免疫系统来精确地改变基因组,从而掀起数十亿美元的DNA黑客热潮。

你能想到的每个行业都在Crispr上投入大量资金——药物,农业,能源,材料制作,甚至连大麻贩子都想砸钱进来。这些公司正在利用它来生产癌症治疗药物,对抗气候变化的农作物,能够作为生物燃料的藻类,以及可以自我死亡的蚊子。学术研究人员几乎普遍采用Crispr来更深入地理解他们模型生物体的生物学。

日益拥挤的Crispr后端供应链、对基因编辑器设计工具的生产和将合成指导RNAs或前体Crispr细胞系运送到生产公司是支持这一生物黑客热潮的因素。然而到目前为止,几乎没有Crispr增强产品真正进入到了消费者手中。

夸张的宣传引发了社会对这项技术的希望和恐慌,人们开始思考它是否可以拯救濒临灭绝的物种或是引起超级婴儿军备竞赛。

Crispr短时间内不会终结疾病、饥饿或气候变化——也许永远不会。它也不是要制造经过精心设计的孩子或进行基因灭绝。(尽管谈论这种强大的技术可能带来的道德伦理问题永远不会太早。)然而,Crispr已经开始以一种不那么激进的方式重塑我们周围的物理世界——一次仅仅改变一个碱基对而已。




2、Crispr的历史


一切都是从酸奶开始的。乳品生产商长期以来都在利用嗜热链球菌(Streptococcus thermophilus)保护酸奶。这种细菌能吞噬牛奶中的乳糖,排出乳酸。然而,直到2005年,一位名叫RodolpheBarrangou的年轻微生物学家才发现嗜热链球菌中含有许多重复的、奇怪的DNA序列片段——Crispr,这些序列使其免受致死性病毒的攻击。(如果嗜热链球菌消失了,更有害的细菌就会进入,食用乳糖,使产品腐败。)

不久,杜邦公司收购了Barrangou工作过的丹麦公司,并开始使用Crispr来保护其所有的酸奶和奶酪培养基。杜邦公司拥有全球乳制品生产市场50%的份额,这意味着你可能已经在披萨上吃过经Crispr优化过的奶酪了。

Crispr的三个用途(非基因编辑)

⊙诊断疾病

病毒的工作原理是把你的细胞变成它们进行DNA复制的小工厂。利用了Crispr的检测可以从一滴血、唾液或尿液中识别出外来DNA,你能在几分钟内就知道自己体内是否感染了寨卡病毒、登革热或黄热病。

⊙发现腐烂保护作物

每年,真菌都会毁掉三分之一的农作物。经过调节的Crispr系统可以找到最致病的真菌,从而使农作物避免害枯萎病,帮助农民挽救收成。

⊙精准抗菌

由于被过度使用,世界上的大量抗生素正在失去效力。新的基于Crispr的药物只针对有害细菌,使你的微生物组保持完整,并有助于对抗抗生素耐药性。


与此同时,随着基因测序成本直线下降,世界各地的研究科学家都在组装细菌的基因组。这时,他们发现到处都有Crispr——超过一半的细菌王国里都有它们。通常,这些序列的两侧有一组基因,用来编码一类称为内切酶的转录酶。科学家们怀疑该种内切酶与这种原始的免疫系统有关,但具体是怎么回事呢? 

关键的发现来自于一种特别讨厌的细菌——一种引起链球菌性喉炎的细菌。它的Crispr系统合成了两个RNA序列,它们附着在一个叫做Cas9的蛤状内切酶上。就像遗传GPS一样,这些序列将内切酶导向与RNA序列互补的DNA链。当Cas9遇到DNA链时,就会改变形状,抓住DNA并把它切成两半。

做出这一发现的分子生物学家——加州大学伯克利分校Jennifer Doudna和Emmanuellecharpentier——在2012年的《科学》(Science)杂志上发表了他们关于细菌的研究成果。

但在此之前,该技术还没有获得基因工程工具的专利。如果你关掉RNA导引,你就可以把Cas9送到任何地方——比如说,送到导致亨廷顿氏舞蹈症的基因那里,然后把它剪掉。他们意识到,Crispr将成为一个分子生物学家的曲速引擎。

六个月后,麻省理工学院布罗德研究所(Broad Institute of MIT)和哈佛大学(Harvard)的分子生物学家张峰在《科学》(Science)杂志上发表了一篇论文,展示了Crispr-Cas9是如何编辑人类细胞的。事实上,有了正确的基因指导,你几乎可以将Crispr应用到任何东西上。

这意味着它可能被用于下一代药物的研究,这些药物可以消除基因缺陷,增强人体对癌症的自然防御能力。同时,这也意味着一大笔钱。

一场专利之战就这样打响了。2018年9月10日,美国联邦巡回上诉法院(US Court of Appeals for the Federal Circuit)裁定,Broad研究所、MIT和哈佛大学应得基因编辑技术CRISPR关键专利,加州大学伯克利分校挑战失败。

这场旷日持久的专利之争并没有减少人们对Crispr的兴趣。相反,它激发了人们开发竞争工具和相关工具的浓厚兴趣,这些工具有望进一步完善和扩大Crispr已经具备的巨大潜力。




3、Crispr的未来


就目前而言,Crispr仍然是生物学家的流行语。但是就像计算机从一个乏味的、专门为数学爱好者设计的工具演变成了我们身体无处不在的、无形的延伸一样,Crispr总有一天会无缝编辑到我们现实的结构中。如果只是生物性的问题,那么这个问题是很容易解决的。

以工业发酵为例。在老式基因工程技术的帮助下,科学家们已经对大肠杆菌和酒酵母等微生物重新编辑,使其进入工厂,生产从胰岛素到乙醇等各种东西。Crispr将迅速扩大生物精炼厂能够生产的设计化学品、分子和材料的名目。想要生产出自愈合混凝土吗?或是防火、以植物为基础的、比铝还轻的建筑材料?还是能够被生物完全降解的塑料?Crispr不仅使所有这些成为可能,而且还使大规模生产它们成为可能。

但我们无法利用现有的工具实现这一目标。这就是为什么研究人员现在正忙于绘制Crispr“宇宙”的完整扩展图。目前,他们正在全球范围内寻找不为人知的细菌进行测序,他们还在修补已经被发现的系统。他们每发现一个有前景的新核酸酶,就会为其申请专利。

在未来的十年里,专利名单一定会一点点扩大。每一种新酶不仅将提高Crispr的基因编辑能力,还会拓展其能力,使之不仅仅局限于操纵DNA。

你看,切割并不是DNA唯一有趣的事情。经过改造的全新的Crispr系统可以暂时启动和关闭基因,或者实时监测基因组,以修复突变,而无需剪切。

第一种方法可以使科学家在不需永久改变病人DNA的情况下,治疗某些物质(比如胰岛素)过多或过少的人类疾病。第二种方法有一天可以完全预防癌症等疾病的发生。Crispr的特性,可能超过了它实际的切割机制,将会激发我们无法想象的应用。

▆ 不可思议的Crispr酶家族

⊙Cas9 | 基因编辑的先驱

擅长切割DNA,非常适用于敲除,但是已经被可以精确控制的新型碱基对编辑器所取代。

⊙Cpf1 | 注重细节

工作原理与Cas9类似,但不那么草率。它会留下“粘性”DNA末端,这样在编辑时更容易处理。

⊙Cas13 | 更灵活

切割RNA而非DNA。它可以在蛋白质水平上敲掉基因,从而避免永久改变基因组。把它和报告分子配对,就可以进行诊断。

⊙Cas3 | 咀嚼基因

它没有修复机制——一旦找到目标DNA序列,它就开始切割,直到没有DNA残留为止。

⊙CasX/CasY | Cas的X/Y因子

在一个废弃的银矿里刚刚发现的微小的酶,但目前我们还不知道它们的超能力是什么。

与此同时,消费者很快就会看到第一批Crispr产品出现在商店的货架上。由于Crispr不使用植物病原体来操纵DNA(传统的转基因作物生产方法),美国农业部(USDA)对Crispr编辑过的作物给予了自由监管许可,允许耐旱大豆和高淀粉玉米加工食品。

特色水果和蔬菜很可能会跟随这些商品作物的步伐进入市场;监管负担的减轻和Crispr的廉价性,将使企业能够吸引消费者的感官,而非农民的底线进入市场。已经有十几家左右的创业公司涌现出来,挑战拜耳(Bayer)/孟山都(Monsanto)、陶氏杜邦(DowDupont)/杜邦先锋(Dupont Pioneers)了。

Crispr技术的民主化,再加上它几乎无限的商业可能性,使分子生物学家的大好时机到来了。想要制造只针对有害细菌而不消灭整个微生物群的抗生素吗?有些公司正在研究这种药物。想要做出让医生可以用来检测登革热和寨卡病毒等疾病的纸质诊断吗?也有研究实验室和创业公司在进行这项研究。随着更多工具的上线,后端Crispr生态系统也将不断扩展,以支持、供应和优化这些工具。

Crispr的应用只会变得更强大,到了那个时候,它们将会面临更严格的审查,或许还有更多的监管。我们必须弄清楚,以保护的名义消灭一个物种或让其他物种免于灭绝,是否可行。我们将不得不面对基因编辑工具可能被用来制造具有不可估量破坏力的生物武器的可能性。

是的,我们不得不谈论定制婴儿;什么时候修复基因突变是可以接受的?我们会开始添加功能吗?我们的底线在哪里?Crispr以及将来构成Crispr宇宙的所有工具无疑将迫使社会——不仅仅是科学家——直面这些问题。

而这些问题中,最古老的问题是:作为人类究竟意味着什么?



资料来源:wired


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