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2019-01-04

从艾伯维和印度鲁宾10亿美元授权,看血液肿瘤新药的前景

导语:圣诞节前夕,BioSpace发表一则新闻,报道了医药巨头艾伯维(AbbVie)将与印度鲁宾公司(Lupin)合作开发MALT1抑制剂,用以治疗血液系统癌症。

MALT1从粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma, MALT lymphoma)中发现,与淋巴细胞和其他免疫细胞的活化密切相关。而MALT1基因突变或过度表达则与淋巴瘤的发生密不可分。抑制MALT1的表达,在血液系统癌症、免疫相关疾病以及克服抗药性等方面均有作用。

作为一个新型靶点,抑制MALT1有望解决一些未满足的临床需求,为人类攻克血液癌症立下汗马功劳。

1、艾伯维与鲁宾合作

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2018年12月24日,Biospace发表了一篇名为“Lupin and AbbVie Announce Partnership to Develop and Commercialize Novel Oncology Drug to Treat Hematological Cancers”的文章,介绍了艾伯维和印度鲁宾这两家医药公司将达成战略合作,共同研发一新型MALT1抑制剂,用来治疗血液系统恶性肿瘤【1】。随后包括Business Wire、GEN等各大媒体都对该条新闻进行了报道【2】。

据报道,MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)抑制剂是鲁宾公司的首创新药,已授权艾伯维进行全球独家商业化。根据条款,艾伯维将支付鲁宾首笔3000万美元预付款以获得该项目独家授权。在随后开发和商业化过程中,鲁宾将会获得总额高达9.47亿美元的里程碑付款。此外,鲁宾将保留该项目在印度的商业权利以及今年产品销售的两位数特许权使用费。

鲁宾新药发现和开发部(Novel Drug Discovery and Development, NDDD)总裁Raj Kamboj博士表示, 他们很高兴将印度的第一个首创新药带入该领域。MALT1抑制剂从发现到开发各个阶段皆由鲁宾独立完成,显示了其团队在多个方面都达到全球药物研究标准。艾伯维药物发现部副总裁Tom Hudson也表示,他们和鲁宾在MALT1项目上的合作,能为一些难治性癌症提供新方法,为患者带来新希望。

2、MALT1与癌症的关系

提起MALT1,就不得不说粘膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT)。这么长一串名字的癌症到底是个什么东西?首先,这是一种B细胞淋巴瘤,属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种;其次,它的病因主要是由于幽门螺杆菌感染引起的(特别是胃部肿瘤)【3】;最后,这个折磨人的名字是Isaacson和 Wright于1984年发现不同部位MALT时提出的【4】。

t(11;18)(q21;q21)易位是MALT中最常见的染色体异常,肺部和胃部发生频率分布达到40%和25%。在1999年,研究发现:t(11;18)(q21;q21)易位涉及到一个细胞凋亡相关蛋白(cIAP2)和一个未知名蛋白。后面证实该蛋白就是MALT1,其蛋白C端和cIAP2蛋白N端形成融合蛋白(下图)。

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随后研究发现该融合蛋白的C端和凋亡相关蛋白caspase存在序列相似性,因此MALT1也被美其名曰为“paracaspase”。这些同源序列在包括人类、斑马鱼和果蝇的多细胞动物中均有发现,同时也存在于粘液杆菌中。而与其序列相距较远的另一类蛋白称为“metacaspase”,主要某些植物和真菌中。

MALT1在NF-κB通路中扮演着重要角色。NF-κB是一个转录因子,在淋巴细胞激活、生存和增殖中起关键调控作用。这个通路激活通过不同受体,包括T细胞抗原受体(TCR)、B细胞抗原受体(BCR)、肿瘤坏死因子受体(TNFR)和B细胞激活因子受体(BAFF)。根据受体不同,可以分为经典通路和非经典通路(下图)。

MALT1通过CARD11-BCL10-MALT1 (CBM)蛋白复合体来发挥其酶活性,而CBM复合体被认为ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)的驱动因子。在其他淋巴瘤或血液疾病中,也发现NF-κB信号通路过度活化,与疾病的恶性程度和耐药性也有一定关系。因此,靶向MALT1从而抑制NF-κB信号有可能成为解决某些恶性疾病的新思路。

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3、MALT1抑制剂

MALT1在淋巴细胞激活和增殖中不可或缺,因此抑制该靶点能约束那些不受控制的淋巴细胞,也就是癌症细胞。目前,抑制MALT1的研究可以分为两个方面:一是淋巴瘤治疗,二是免疫调节作用。在淋巴瘤治疗方面,MALT1抑制在ABC-DLBCL、MALT和套细胞淋巴瘤(MCL)均有研究。在免疫调节方面,其研究在自身免疫性疾病、移植排斥和炎性肺部和皮肤疾病都有涉及【5】。

目前MALT1的抑制剂并不多。第一个抑制剂是z-VRPR-fmk,一个修饰过的四肽。其能在体外不可逆地抑制MALT1蛋白活性并能抑制T细胞激活和IL-2分泌。该抑制剂的另一个版本,z-LVSR-fmk,也具备相似活性。另一项研究通过高通量药物筛选也获得了两个MALT1抑制剂。其他研究鉴定出三个吩噻嗪衍生物,能高特异并可逆地抑制MALT1活性。

与此同时,Fontan和其同事鉴定出一个名为MI-2的化合物,可以特异性地抑制MALT1【6】。与吩噻嗪衍生物不同的是,MI-2能不可逆地结合到MALT1的活性位点。通过共结晶MALT1和MI-2揭示了这些化合物结合在MALT1的蛋白酶结构域和Ig3结构域之间的平面,这个位点与酶活位点相距甚远。因此,MI-2可能通过改变蛋白酶-Ig3界面的构型而影响MALT1活性。

目前MI-2是研究MALT1功能最多的抑制剂。其特异性结合MALT1能够很好地在体外和体内抑制肿瘤细胞的生长,并导致凋亡。而其与其他抑制剂的联用也是目前研究的重点之一。

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4、抑制肿瘤活性

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DLBCL分为ABC和GCB两种类型,其中ABC类型主要由NF-κB通路驱动。在ABC-DLBCL中通过z-VRPR-fmk抑制MALT1活性或表达催化失活的MALT1,可以下调NF-κB靶标基因并降低细胞活性【7】。而吩噻嗪衍生物也在ABC-DLBCL细胞系体外和体内肿瘤移植模型中显示其选择性。MI-2也能成功地抑制ABC-DLBCL移植小鼠肿瘤的生长并无明显毒性。

MALT淋巴瘤的一个特性就是MALT1融合表达,并激活下游的NF-κB信号通路。除了激活经典的NF-κB信号通路,融合蛋白也能通过剪切丝氨酸/苏氨酸激酶NIK来激活NF-κB。而NIK在MALT中高度表达。而最近研究表明融合蛋白还能剪切肿瘤抑制蛋白LIMA1,剪切后的产物也发现存在于MALT中【8】。因此,抑制MALT1活性对治疗MALT有着临床指导价值。

在MCL的研究中,随着细胞中BCR的激活,能介导CBM-NF-κB的信号通路的上调【9】。这意味着MCL也有可能响应MALT1抑制。而且在一些肿瘤发现NF-κB与耐药性也有关系,通过抑制MALT1可能能解决抗药性问题,如依鲁替尼耐药。

5、克服依鲁替尼耐药

在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中依鲁替尼耐药是一个急需解决的问题。其耐药的机理是BTK或BTK下游基因PLCG2存在基因突变。研究发现,MALT1抑制剂MI-2能够在依鲁替尼耐药CLL细胞中起作用。MI-2可以下调BCR和NF-κB通路,并降低BCL-XL的表达【10】。

MI-2还能选择性地诱导CLL细胞凋亡,具有剂量和时间依赖性,但不能诱导正常B淋巴细胞凋亡。此外,MI-2还能阻断基质细胞提供的活性信号和BCR信号交联,并能有效地抑制预后较差的CLL类型,比如17p缺失和未突变的IGHV。另外,MI-2也能有效抑制具有抗依鲁替尼突变的CLL患者细胞。

在另一项MCL的研究中,该研究发表了2017 ASH年会,由美国MD安德森癌症中心Changying Jiang教授报告【11】。该研究发现110例MCL患者有28.8%的NF-κB通路发生了基因突变。在MCL细胞系中,依鲁替尼耐药的细胞具有更高的MALT1表达,说明靶向MALT1有可能解决耐药性的问题。

该研究发现典型的和非典型的NF-κB信号在ibrutinib耐药的MCL细胞中被激活,MALT1在死亡结构域,TRAF6结合位点,Caspase样结构域和IKKγ结合位点中高度突变。L79P、K80R、E319D、L445P和N446S的发生与ibrutinib抗性和疾病进展密切相关。

MI-2处理显著降低了几种MCL细胞系中的细胞活力并诱导细胞凋亡。MI-2和ibrutinib的组合导致在ibrutinib耐药的MCL细胞系和原代MCL细胞中的协同抑制生长。RPPA分析支持上述结果,表明:在MCL中靶向MALT1催化活性,有希望克服复发/难治性MCL患者中ibrutinib的耐药疗法(下图)。

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6、小结

虽然MALT1的功能研究历史已近30年,MALT1抑制剂也陆陆续续在各种血液疾病展现出初步效果,特别是MI-2的单药和联合研究已经在多种淋巴瘤中得以证实。但由于各种原因,至今尚未有化合物推上临床,说明各候选化合物在结构、吸收、细胞毒性等各方面仍需改善。

这次艾伯维和鲁宾的合作重新揭开了MALT1抑制剂的序幕,有更多医药巨头的关注及资金的投入,相信不久的将来会有更好的候选化合物被推上临床,推向市场,造福更广大的患者群体。


(图片均来源于网络)



参考资料:

【1】Lupin and AbbVie Announce Partnership to Develop and Commercialize Novel Oncology Drug to Treat Hematological Cancers. https://www.biospace.com/article/releases/lupin-and-abbvie-announce-partnership-to-develop-and-commercialize-novel-oncology-drug-to-treat-hematological-cancers/。

【2】艾伯维与印度鲁宾达成10亿美元合作,开发首创MALT-1抑制剂,治疗系列血液系统癌症。http://www.bioon.com/article/6731788.html。

【3】Du MQ. MALT lymphoma : recent advances in aetiology and molecular genetics. J Clin Exp Hematop. 2007; 47:31–42.

【4】Janna Hachmann, Guy S. Salvesen. The Paracaspase MALT1. Biochimie. 2016 March ; 122: 324–338.

【5】Maike Jaworski1, Margot Thome. The paracaspase MALT1: biological function and potential for therapeutic inhibition. Cell. Mol. Life Sci. (2016) 73:459–473.

【6】Fontan L, Yang C et al., (2012) MALT1 Small Molecule Inhibitors Specifically Suppress ABC-DLBCL In Vitro and In Vivo. Cancer Cell 22(6):812–824.

【7】Hailfinger S, Lenz G et al., (2009) Essential role of MALT1 protease activity in activated B cell-like diffuse large B-cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA 106(47):19946–19951.

【8】Nie Z, Du MQ et al., (2015) Conversion of the LIMA1 tumour suppressor into an oncogenic LMO-like protein by API2-MALT1 in MALT lymphoma. Nat Commun 6:5908.

【9】Rahal R, Frick M et al., (2014) Pharmacological and genomic profiling identifies NF-kappaB-targeted treatment strategies for mantle cell lymphoma. Nat Med 20(1):87–92.

【10】Nakhle S. Saba, Deanna H. Wong et al., MALT1 inhibition is efficacious in both naïve and ibrutinib-resistant chronic lymphocytic leukemia. Cancer Res. 2017 Dec 15; 77(24): 7038–7048.

【11】Changying Jiang, Shengjian Huang et al., Targeting the Paracaspase MALT1: A Potential Therapy to Overcome Ibrutinib Resistance in Relapsed/Refractory Mantle Cell Lymphoma Patients. Blood 2017 130:574.


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