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2018-12-27

2018年美国血液学会年会:HDAC抑制剂的研发进展

第60届美国血液学年会(ASH)已于2018年12月1日-4日在美国圣迭戈(San Diego)顺利举行,给我们带来了一场年度盛宴。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACI)是一种干扰组蛋白去乙酰化酶的化合物,获批用于治疗多种血液癌症,特别是复发或难治的外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。

今年风起云涌的ASH会议上HDACI的进展又会给我们带来什么惊喜?他们在基础研究和临床研究上各有什么突破?单药治疗和联合用药会产生什么样的效果?国产唯一的HDACI西达苯胺又将如何扩大适应症?让我们拭目以待!

1、什么是HDAC?

众所周知,基因决定了人类的各项特征,而且是可以稳定遗传的。这也是经典遗传学的精髓所在。然而,基因并不是唯一决定因素,哪怕基因完全相同的双胞胎在随后的成长中性格和健康都会产生差异。

这就是表观遗传学,指的是通过对基因的修饰而产生不同表型的现象。表观遗传包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控、染色质重塑和核小体定位等。其中,组蛋白乙酰化是组蛋白修饰的一种,与基因转录密切相关。组蛋白乙酰化是靠组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase)和组蛋白乙酰化转移酶(histone acetyltransferase, HAT)来维持平衡的。

在癌细胞中,HDAC的过度表达使得一些基因无法正常表达,特别是一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACi)则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化,从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性,诱导细胞凋亡及分化,成为一类新的抗肿瘤药物。

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从2004年陆续开始,已经有7个HDACI被批准用于各种疾病,全部与血液疾病相关。其中6个为FDA批准,一个为CFDA批准(西达苯胺),也是我国唯一一个上市的该类产品。

另外,还有大量的其他HDACI正在进行临床开发,有望扩大HDACI的团队。而这些上市的产品也正在往扩大适应症或联合用药的方向上努力,以期占领癌症治疗的更多高地。而今年的ASH上又有哪些惊喜呢?让我们一一道来。

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2、单药?联合?


通过检索,今年ASH发表的摘要中总共有27篇与HDACI相关,其中17篇是单药研究,10篇是联合用药。其中涉及较多的疾病类型包括DLBCL,AML,Myeloma和MDS,说明HDACI从传统靶向CTCL和PTCL转向了其他血液疾病类型。

单药研究主要集中在新适应症和耐药机理方面,而联合用药也在探索新适应症上大放异彩。

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Panobinostat是2015年最新批准的HDACI,因此其抗药性的研究非常紧迫。今年的ASH就有通过CRISPR Cas9筛选技术研究多发性骨髓瘤(Multiple Myeloma)Panobinostat的抗药性【1】。通过筛选,发现细胞表面转运蛋白如ABCB1、ABCC4和ABCG2在抗药性中占主导作用。另外,一些转录因子如IRF4、POU2AF1、AFF2、IKZF3、AFF3和RELA;Bcl2家族蛋白成员BCL2和BCL2L1;染色质重塑基因如KAT6A都与Panobinostat抗药性密切相关。

另一项有趣的研究是在滤泡型淋巴瘤(Follicular Lymphoma)中,研究发现Vorinostat可以恢复RPDM1对IL-21的响应【2】。RPDM1是一个转录抑制子,在浆细胞的分化和维持中扮演着重要角色。RPDM1缺失被发现存在于滤泡型淋巴瘤微环境中,对疾病进展有着至关重要的作用。

在一项急性髓性白血病(Acute myeloid leukaemia, AML)的联合用药研究中,研究者尝试了BCL-2抑制剂venetoclax与22种药物联合,观察其对45例AML原代细胞的生长抑制作用【3】。研究发现:venetoclax与HDACI(panobinostat)联用能在62%的患者中降低IC50至少两个数量级,而且TP53突变的样本对药物联用更加敏感。这些结果也在骨髓AML动物模型中得到验证。联用的协调作用可能是通过抑制一些原癌基因的表达,比如MYC和STAT5。

而在多发性骨髓瘤的研究中,HDACI(panobinostat)单药或联合AKT抑制剂能够提高CD38抗体药Daratumumab的效用【4】。这种效用是通过提高免疫细胞的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity, ADCC)和补体依赖性细胞毒(Complement-Dependent Cytotoxicity, CDC)。Panobinostat能提高MICA基因的表达,从而提高ADCC;也能降低CD55和CD59的表达来提高CDC,这两个基因能够抑制CDC。

更有甚者,HDACI(Vorinostat)联合来那多胺(Lenalidomide)能够巩固多发性骨髓瘤自体移植的患者【5】。该研究招募了16名多发性骨髓瘤患者,所有患者接受10毫克来那多胺治疗,其中14名患者接受至少一个疗程的治疗。经过平均84个月的随访,9名患者出现疾病进展,其中5名因此死亡。7名患者依然处于CR,而其中5名患者维持CR超过了72个月。中位无进展生存期(PFS)是46.5个月(2-88个月),中位总生存期(OS)还未达到。

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3、西达苯胺

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西达苯胺(Chidamide)是全球首个被批准的口服型苯胺类HDACI。该产品由海归博士鲁先平及其团队共同研制,历经十数年时间终磨一剑。该产品的首个适应症是外周T细胞淋巴瘤(peripheral T cell lymphomas, PTCL),在中国属于罕见病。

鉴于当时该适应症并无可选择的靶向药物,该产品的出现弥补了我国在该邻域的空白。西达苯胺于2014年被CFDA(现更名为NMPA)批准上市,2017年进入国家医保乙级目录。西达苯胺的成功,是我国本土创新药走上一个新台阶的标志。

虽然西达苯胺的适应症是PTCL,但也在积极布局其他适应症。今年ASH会议收录的27篇HDACI摘要里西达苯胺占据8篇之多,可以看出其研究后劲十足。这些研究涵盖了单药和联合用药,基础和临床,以及不同的适应症。那么,就让我们来看看有什么值得关注和突破性的研究。

西达苯胺单药在新适应症的研究包括了急性淋巴性白血病(Acute Lymphoblastic Leukemia, ALL)和多发性骨髓瘤。在ALL研究中,研究者招募了24名早期T细胞前体淋巴细胞白血病(Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia, ETP-ALL)和33名类费城染色体淋巴细胞白血病(Ph-like ALL)。

经过西达苯胺治疗,ETP-ALL和 Ph-Like-ALL完全缓解(Complete remission, CR)分别达到87%和67%;微量残留病(minimal residual disease, MRD)阴性率分别为77%和60%【6】。中位随访时间为(7-31个月),在ETP-ALL和 Ph-Like-ALL中两年无事件生存率(event-free-survival, EFS)分别为83%和70%。

在多发性骨髓瘤研究中,RNA-Seq分析发现西达苯胺处理的样品SDHA和FCER2基因表达上调,MRPL30表达下调【7】。当SDHA被敲除时,细胞会变得更具侵袭性。因此,西达苯胺能为侵袭性多发性骨髓瘤提供新的治疗思路。

西达苯胺对自体骨髓移植的病人也有帮助。在一项ALL研究,高风险病人骨髓移植后经过西达苯胺治疗一个月MRD阳性率从79.2%到83.3%【8】。中位随访时间为9.2个月(2-43.8个月),预测1年的PFS和OS分别为53.1%和59.4%。在另一项AML的研究中,西达苯胺能靶向骨髓移植患者的Th1/Th17极化,从而逆转免疫逃避【9】。

此外,还有三项关于西达苯胺药物联用的研究。

在一项弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL)的研究中,西达苯胺和R-CHOP21联用能极大提高患者生存率【10】。该研究总共招募了49名患者,41名完成研究并用以分析。结果显示:CR为85.4%,ORR为90.3%。中位随访时间为18个月(3-30月),1年PFS和OS分别为92.1%和94.7%。DLBCL中难治的一种类型称为Double Hit Lymphoma,是指MYC和BCL2都高表达,而且对经典疗法R-CHOP也不响应。

在今年ASH的另一项研究中发现:西达苯胺联用doxorubicin能显著降低动物模型中肿瘤负荷【11】。RNA-seq分析发现其协调机理可能通过调控MYC和BCL2信号通路,以及其他肿瘤相关通路诸如IL6-JAK-STAT 和PI3K-AKT-MTOR。

而在另一项DLBCL的研究中,西达苯胺可以上调CD20的表达,使其能够和CD20抗体美罗华(Rituximab)联用,并在细胞实验和动物模型中验证了这种协同效应【12】。


4、总结

表观遗传与肿瘤发生和免疫都有着千丝万缕的联系,对其机理的深入研究有助于我们更深刻地认识疾病的本身。虽然HDACI抑制剂的适应症主要集中在血液疾病,但其本身在疾病中扮演的角色决定其还能走得更远。

随着西达苯胺联合依西美坦治疗雌激素受体(ER)阳性晚期乳腺癌III期的完成并达到主要终点,说明HDACI也能在实体瘤中发光发热。更多的适应症正在探索中,更多的药物联合试验也正在如火如荼地进行。

终有一天,HDACI能为人类健康带来更多惊喜!


参考文献:

【1】Huihui Tang, Ricardo De Matos Simoes et al., CRISPR Activation Screen for HDAC Inhibitor Resistance. 2018 ASH, 3958.

【2】Thierry Fest1, Fabienne Desmots-Loyer et al., Pan-HDAC Inhibitors May Restore PRDM1 Expression in Follicular Lymphoma. 2018 ASH 2848.

【3】Jessica M Salmon, Giovanna Pomilio et al., Combined BCL-2 and HDAC Targeting Has Potent and TP53 Independent Activity in AML. 2018 ASH 1426.

【4】Mitsuhito Hirano, Yoichi Imai et al., Histone Deacetylase Inhibitors with or without AKT Inhibition Potentially Increase the Efficacy of Daratumumab in Multiple Myeloma By Enhancing the Antibody-Dependent Cell-Mediated and Complement-Dependent Cytotoxicity As Well As Apoptosis. 2018 ASH 4435.

【5】Lionel Ades, Agnès Guerci et al., A Randomized Phase II Study of Azacitidine (AZA) Alone or with Lenalidomide (LEN), Valproic Acid (VPA) or Idarubicin (IDA) in Higher-Risk MDS: Gfm's 'pick a Winner' Trial. 2018 ASH 467.

【6】Hongsheng Zhou, Ya Gao et al., A Novel Oral Histone Deacetylase Inhibitor Chidamide Is Highly Effective and Well-Tolerated in Adult Early T-Cell Precursor and Ph-like Acute Lymphoblastic Leukemia. 2018 ASH 4011.

【7】Yifeng Sun, Peng Liu et al., Chidamide, a Novel Histone Deacetylase Inhibitor, Inhibits Multiple Myeloma Cells Proliferation through Succinate Dehydrogenase Subunit a. 2018 ASH 1965.

【8】Jie Ji, Tian Dong et al., Chidamide-Containing Conditioning Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation Improves Prognosis of Acute Lymphoblastic Leukemia with Pre-Transplant Response Less Than Complete Remission. 2018 ASH 3366.

【9】Xi Yang, Hong Zheng et al., Epigenetic Therapy Targets Th1/Th17 Polarization to Reversing Immune Evasion and Treating Leukemia Relapse Post Allogeneic Stem Cell Transplantation in Non-APL AML Patients. 2018 ASH 3424.

【10】Muchen Zhang, Ying Fang et al., Chidamide Plus R-CHOP21 in Elderly Patients with Newly Diagnosed Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Results of a Phase II Study. 2018 ASH 2968.

【11】Ying Fang, Feng Liu et al., Synergic Effect of Histone Deacetylase Inhibitor Chidamide with Doxorubicin on Diffuse Large B-Cell Lymphoma with Double BCL2/MYC Expression. 2018 ASH 4104.

【12】Xu-Wen Guan, Wang Hua-Qing et al., The Novel HDAC Inhibitor Chidamide Synergizes with Rituximab to Inhibit DLBCL Tumor Growth in Vitro and In Vivo By up-Regulating CD20 Expression. 2018 ASH 2947.


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