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2018-11-22

CAR-T与TCR-T的角斗?记与LionTCR(来恩TCR)的一天

1、细胞免疫疗法现状


“我觉的细胞免疫疗法好像被卡住,没有继续发展的方向了”,在我走进LionTCR CEO李烈涛医生办公室的路上,这句来自一个医疗私募朋友的话一直游荡在我的脑回路里。在如今细胞免疫疗法如火如荼的发展势头下,这句话就好像逆流而上的鲑鱼,显得那么不可思议。

但细细想来,又有几分道理。免疫检查点阻断抗体(Checkpoint Blockade)和细胞免疫疗法(Cell Therapy)是现在肿瘤免疫疗法里的双煞,一个PD-1,一个CAR-T为肿瘤免疫立下汉马功劳,带来多少荣誉和掌声,可以说没有PD-1抗体和CAR-T就没有肿瘤免疫的今天。

不过,在普罗大众欢心庆祝派对的时候,审慎度势者总爱冷静在一旁,发出先天下之忧的疑问:那么,之后的路又在何方?

现在的局面是PD-1在免疫检查点里唱独角戏,其抗体产品的研发进入过饱和状态(更多PD-1全球动态参考《PD-L1联合疗法产业图谱》)。在另外一边的细胞治疗领域里面,CAR-T所针对的癌症类型80%是液体瘤。各大公司目前在做的更多是抢占一个个靶点的山头,不是CD19就是BCMA,而在同一个靶点下,今天做儿童急性白血病,明天换另一个病征,做成人弥漫大B细胞淋巴瘤。

在国内去年年底发行《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》之后的这段期间,有26个项目申报临床实验,23项为CAR-T产品,仅有5个不是CD19靶向产品,而其中3个还是BCMA。不难看出,好像我们已经不在拓宽新方法,新思路上下功夫,而是在如何快速将这一个单一产品立更多的项,为自己在这个市场中分一杯羹。

但其实任何从0到1的突破都是如此。一旦有了新的突破进展,扩大规模而来的发展总是最容易的,其实也是对放大这个突破,让更多人受益的最好方式。假设我们害怕竞争挤破头的惨状出现,就只允许摩拜一家开发共享单车,那共享单车普及到二三线城市恐怕会晚好几年,也不会有越来越好的车型,甚至延伸到电动车,滑板车等等。

回到细胞疗法领域,瓶颈只是表面的,殊不知在底下有多少暗流在蠢蠢欲动,等待着爆发。在CAR-T疗法旗开得胜的情况下,追逐利益的驱动力是惊人的。

早起的人儿已经开始研发各式新型CAR-T,甚至是CAR-NK,CAR-MA,时不时就会有新的创意诞生,势要来开拓整个抗癌新历史。毕竟血液癌只占所有癌症的7%左右,拥有更为广阔天地的实体瘤才是必争之地。


2、什么是TCR-T


在攀登实体瘤这座高峰的队伍中,TCR-T是一个老选手了。与CAR-T不同,我们统计发现86%的TCR-T疗法应用在实体瘤。当CAR-T满受人们载歌载舞的热捧从液体瘤的山头准备登顶实体瘤的时候,受到了重重阻碍:CAR-T常常在实体瘤中是没有什么效果的。在伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校(University of Illinois at Urbana-Champaign)研究TCR的David Kranz教授冷冷的称CAR-T为“他们只是摘取了低枝的果实而已”来形容CAR-T在血液癌里的成就。CAR-T与TCR-T的对抗开始初现锋芒,谁能最后登顶,还犹未可知。

在李烈涛医生的办工桌上放着一张新加坡最高科技荣誉的“科学与技术总统奖” (President’s Science and Technology Award)颁奖晚会邀请函,仿佛提醒着lionTCR就在不久前刚获得(Singhealth Duke-NUS ResearchAward)新加坡医疗杜克-新加坡国立大学研究一等奖的荣誉。可是就在LionTCR创立的2015年前后,TCR-T还是个无人问津的领域,他的名声远被CAR-T的光芒给掩盖。三四个月前,LionTCR刚获得了两千万美元的A轮融资,而三四年前,LionTCR则只是靠朋友们的钱建立起来的。直到CAR-T在实体瘤上遇到了滑铁卢,TCR-T的身影才被投射到了舞台的锥形灯下。

那么,什么是TCR-T?

CAR-T技术大家应该都比较熟悉了,就是充分利用抗体的特异识别能力,转移到T细胞上,让T细胞也能拥有像这个抗体的特异识别能力。这样,原本无法识别癌细胞的T细胞被利用起来,重新获得了识别癌细胞的能力,从而清除癌细胞。

这样普遍的一个对CAR-T技术的描述,掩盖了一个基本事实:T细胞本身就具备有特异的识别能力,只是大部分的T细胞并不特异识别癌细胞,这才需要抗体来改变他们的识别能力。那么,敏锐的读者就会问了:那这小部分的特异识别癌细胞的T细胞呢?

让我们一步一步抽丝剥茧的好好说说这小部分极其重要的抗癌T细胞。B细胞的特异性靠抗体,也叫BCR (B cell Receptor)。T细胞的识别能力则靠TCR (T cell Receptor)。TCR识别的是一类特殊的抗原,组织相容性复合物-多肽综合体(MHC-Peptide Complex)。这个综合体给TCR呈递的多肽来自于细胞内部的蛋白质 (图一),也就是说TCR所要识别的抗原来自于细胞内,这是一个极其广阔的空间,充满了各种可能性 (CAR识别的细胞表面蛋白只占不超过10%的总蛋白)。

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▲呈递内部抗原的组织相容性复合物-多肽综合体(MHC-Peptide Complex)


也正是因为TCR识别的是细胞内部的抗原,这使得鉴定这个内部抗原变得十分困难。

鉴定抗体的抗原蛋白,只要将抗原-抗体结合物用各种现行的方法抓下来,通过一个蛋白质质谱就能够知道抗原是什么。可是TCR所要识别的是多肽,且不说分离这个多肽和鉴定这个多肽序列是个难点,即便知道了这个多肽序列,往往这个多肽序列是被T细胞所认为的“异己”,也就是变异了的多肽,那么比对已知的正常数据库,也很难定位出这个变异了的多肽本来来自于哪一个蛋白质。

正是这样那样的难点,一直到1970年,TCR才被Peter Doherty和Rolf Zinkernagel教授鉴定出是组织相容性复合物(MHC)依赖,而抗体被鉴定出来是1920年代左右。到1984年,Mark Davis 和 Tak Wah Mak教授鉴定出TCR的基因序列和在基因组中的位置,从此掀开了1980-1990年代的TCR狂潮。

那个时期几乎每一篇关于TCR的文章,都发表在了诸如Nature,Science,Cell这样的顶级期刊。在斯坦福的Mark Davis教授半开玩笑的回忆道,那个时期能够明显体会到在TCR的紧张竞争,幸运的是这时我们有一个来自英格兰的博士后, Nicholas Gascoigne,他的父亲说如果我们把手稿给Nicholas,他可以让他的助理直接把手稿从机场投递到Nature主编的办工桌上。结果我们的第一篇手稿,从提交到最后发表,只过了一个星期!

1996年,哈佛大学的Don Wiley教授第一次展示出一张高分辨率的TCR-MHC结合结构图,长得就像一个酒杯。又由于鉴定TCR-MHC这个过程之难和复杂,以及于免疫学之重要性,TCR也被喻为“免疫学圣杯”。1996年Peter Doherty和Rolf Zinkernagel教授也荣获了诺贝尔奖。

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▲TCR-MHC结合结构图


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▲Peter Doherty(左)和Rolf Zinkernagel (右)


再回到那一小部分的识别癌细胞的T细胞。正常人体内,每天都会有细胞在变异,这些变异的细胞就会被这一小部分的T细胞通过他们特异的TCR识别,在生存与消亡中达到平衡。当变异的细胞由于某种原因突破了免疫系统的监控,这个平衡就发生倾斜,形成肿瘤,甚至恶化为晚期的具有侵略性的转移性恶性肿瘤。

但T细胞与之搏斗的历史痕迹并没有被抹去,在实体瘤中可以很明显的找到这一群战斗过的T细胞,他们被称之为肿瘤浸润性淋巴细胞( Tumor Infiltrating Lymphocytes, TIL)。遗憾的是,突破平衡的癌细胞是一群狡猾难缠的群体,他们会开发利用各种在人类基因组里对他们有利的工具,比如塑造一个独特的肿瘤微环境,比如过表达免疫抑制分子PD-L1等,让战斗的T细胞失去战斗力,在肿瘤内晃荡而又无能为力。

但是他们手里掌握的识别这群T细胞的TCR却是真实有效的,问题就在于如何人为的利用起这部分有效的TCR。

在美国的国立健康研究所(National Institutes of Health, NIH)的Steve Rosenberg医生在这一点上起到了典范作用。今年他们在《自然·医学》(Nature Medicine)杂志上诠释了如何将精准医学应用到实际临床案例去拯救一位晚期耐药的乳腺癌病人。他们将战斗中的TIL提取出来,对T细胞的TCR进行深度测序得到11个有效的癌细胞识别TCR。他们提到,如果将这11个已知序列的TCR“移植”到正常的T细胞,即TCR-T细胞,而不是TIL里的T细胞,那么可以预见将会有更为广泛和有效的应用。

的确,这也正好诠释了什么是TCR-T技术,即通过对人体内那一小部分可以识别癌细胞的T细胞的TCR测序,得到的TCR序列通过各种分子生物学手段,如慢病毒转导,电转等方法,让其表达在正常的有活力的T细胞上,识别和杀伤癌细胞的技术。

通俗一点说,就是获取那部分在肿瘤内缴械了的T细胞的导航定位系统,交给全副武装的T细胞,让其重新将癌细胞关进免疫监查系统。而在过往历史中缴械了的T细胞几乎只能在实体瘤中获得,只需要将肿瘤切出,分离其中的免疫细胞就能得到。这也解释了为何如今86%的TCR-T疗法针对的是实体瘤。

源于实体瘤,忠于实体瘤。



3、孰优孰劣,CAR-T与TCR-T的实体瘤之争


“至少在我们所针对的这个领域,TCR-T具有绝对的优势”,LionTCR的科学创始人Antonio Bertoletti教授和他的学生,现任LionTCR的首席科学家的Anthony Tan博士自信地说道。

LionTCR所针对的癌症是由乙肝病毒引起的慢性肝癌。这一点上LionTCR讨了个巧,他们目前只“狩猎病毒”。由病毒引起的癌症虽然占总体癌症的数量不多,大约6%,但是他们却改变了整个癌症的研究历史进度。正是由于对病毒引起的癌症研究,原癌基因才被发现,历史上第一次弄清癌症的发生是由基因而引起的。并且有些癌症的发生是几乎100%的与病毒的感染有关,比如宫颈癌,肝癌。这也是为什么打HPV疫苗能够成功防止宫颈癌的原因。

之所以说讨巧,是因为用TCR-T的方法治疗这类癌症可以大大缩小鉴定TCR的难度。首先抗原清楚,就是来源于病毒的蛋白,并且TCR所要识别的多肽并不需要其变异,因为来源于病毒蛋白的多肽本身就是“异己”,所以可以非常轻松在蛋白序列库中比对鉴定。

其次,可以利用病毒来寻找有效的TCR库,只要用人为感染的细胞系去刺激正常人体的T细胞群,一旦有T细胞的TCR识别这个感染细胞,激活的T细胞就能被区分和获取,再通过测序便得到TCR。而且由于这个感染的细胞系是人工产生的,可以任意改变其组织相容性复合物(MHC)的亚型,因而能够快速找到相应的匹配这个MHC亚型的TCR,缓解TCR受MHC限制这个问题。

正是这样的便利,LionTCR已经拥有大量的TCR库来识别各种各样亚型的MHC。假使今天这个TCR只能识别亚洲人群的肝癌,明天需要能识别欧美人群的TCR,这个TCR便能直接从TCR库中找出。

另一个TCR-T在乙肝病毒引起的慢性肝癌中的绝对优势是,CAR-T完全行不通,Antonio Bertoletti教授说道。这些癌细胞会分泌病毒的蛋白和病毒本身到人体的循环系统中,CAR-T所要识别的正是这一群被分泌了的表面蛋白。倘若CAR-T回输到病人体内,CAR首先就被大量的蛋白抗原阻断,而无法去识别癌细胞。TCR-T则不然,因为它所识别的组织相容性复合物-多肽综合体(MHC-Peptide)不会分泌到血液中去,并且TCR的识别需要MHC和多肽两个同时匹配。


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▲“狩猎病毒”的LionTCR

LionTCR作为在病毒癌症中的独角兽,它的建树得益于Antonio Bertoletti教授深耕乙肝病毒二三十年的研究。那么CAR-T和TCR-T在其他那些80-90%的非病毒实体瘤呢?让我们先来有一个对实体瘤在体内相对环境的背景概念,接下来就能更好的理解TCR-T和CAR-T在实体瘤中的特性。

和血液瘤不同,实体瘤深藏于组织深处,非勇者而不可至。细胞治疗在血液瘤的剂量,如已经上市的Kymriah,用在一个70kg的成人病人治疗弥散性B细胞淋巴瘤,CAR-T的剂量在10^6/KG这个数量级。而一个同样体重的那位受Steve Rosenberg医生精准治疗的乳腺癌病人,反输的TIL,和GSK在临床三期治疗滑膜肉瘤所用的TCR-T,则在10^9/KG这个数量级。也就是说,为了增加改造过的T细胞定位,进入实体瘤的概率,细胞数量要增多100-1000倍。

“这时候一个高质量的细胞治疗产品就尤为重要”,曾在Carl June教授实验室工作过的王文博博士说。如何改进工艺,做出高纯度和持久表达TCR或者CAR的有活力的T细胞产品决定在实体瘤中的响应程度。当改造T细胞进入患者体内,在循环系统中不断游走,直到找到癌细胞这个过程就需要一定的时间。质量一般的细胞产品,往往是还未等T细胞找到癌细胞,这个CAR-T或者TCR-T就已经失去活性。

另一方面,LionTCR在临床实验中也发现,同样一个患者,在肺部转移的肝癌细胞比在背部转移的肝癌细胞对TCR-T有着更为显著的响应,李烈涛医生指出。他推测着,这大概就是因为肺部有着极为丰富的血液循环,TCR-T细胞遇见癌细胞的概率大大提升,而背部则不然。所以实体瘤们其实是与人体相互嵌套的,不能把它剥离出人体系统,当作一个单一的个体来谈。

面对这样的情况,TCR-T和CAR-T首先表现出来的是他们在识别抗原上的不同“个性”。TCR识别抗原是一种非常低的亲和力,低到什么程度呢,低到它的亲和力只有CAR的千分到万分之一,低到它自己一个人有时还无法结合好抗原,需要共受体(co-receptor)的辅助才能稳定的结合抗原。

而CAR对抗原的亲和力则是极其强大,有时强大到它和抗原拽都拽不开。这样的不同,完全是来自于几千年以来的自然选择。TCR和CAR来源的抗体其实都是经过正负筛选而来的产物,但是识别不同抗原的性质导致了他们选择走向两个不同的极端。

TCR识别的是MHC-Peptide复合物,人体内每一个细胞都有MHC,如果TCR的亲和力过强,那么TCR就会逐渐失去对多肽的选择,导致T细胞根本不管MHC呈递的是什么多肽,见MHC就杀细胞,那没有哪个细胞能够存活下来。而抗体则是需要抵御外来的入侵蛋白,如病毒,如果抓不紧,刚结合上就掉下来,那这个入侵的蛋白就会长时间一直待在人体体内。

通常而言,人们往往是喜欢亲和力高的东西,觉得亲和力越高,这个东西越好。比如开发小分子药物,常有的一个说法是,先把这个分子对靶点的亲和力提高到纳摩尔级,然后我们再谈。

但是在细胞免疫疗法这里,CAR-T的高亲和力却吃了个闭门羹。因为强大的亲和力,CAR-T细胞常常阻滞在实体瘤的外周,而不像TCR-T那样毫无羁绊。因为结合松散,TCR-T可以深入到实体瘤的内部,而不会在外围就被癌细胞表面的抗原给拉扯住,TCR-T领头羊Adaptimmune的科学创始人Bent Jakobsen博士指出。


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▲个性鲜明的T细胞


TCR-T和CAR-T另外一个识别抗原的不同“个性”是他们对抗原的灵敏度。虽然TCR-T对抗原的亲和力弱,但是TCR对抗原却是异常灵敏。有大量的实验,包括应用单分子量子点标记等前沿仪器验证出癌细胞表面只需要有一个抗原就足够激活T细胞产生完全响应。而CAR-T细胞却需要至少300-400个抗原在癌细胞表面。

当提到细胞治疗在实体瘤中如何突围时,李烈涛医生针对这点,也特别强调了抗原丰富程度在实体瘤响应程度的作用。他指出CAR-T细胞在实体瘤上也并不是毫无用处,可能其中一个关键问题在于实体瘤细胞表面是否表达了足够量的抗原,比如最近Juno的JCAR024抗非小细胞肺癌的效果就明显比之前CAR-T细胞对实体瘤的效应大许多,原因或许就在于它所识别的ROR1蛋白在癌细胞表面就极其丰富。

在这些TCR与CAR识别抗原的“个性”差异上,Antonio Bertoletti教授明显倾向于TCR。

LionTCR所使用的TCR结构序列完全来自于人体天然筛选出的TCR。在他眼里,CAR来源的抗体并非“纯天然”,是人为的通过噬菌体或者酵母展示技术一步一步筛选出来的,或许我们还是应该提取人体微妙调整过“个性”的TCR来作为T细胞的识别定位系统。

这其中也许有着目前我们还不知道的知识,自然其实已经为我们做出了最优解。毕竟,亲和力最终是由结合常数和解离常数决定。两个同样大小的亲和力,但由不同的结合常数和解离常数配比组成,尚且具有显著性的效果差异。更何况亲和力一个向东一个向西的TCR与CAR之间的差别。也许用在细胞治疗里,天然的,才是更好的。

说到天然的TCR,不由自主的就会让人想到不仅TCR和CAR在表面识别抗原“个性”上不一样,就连在细胞膜里面传递的信号通路也会大相径庭。

人工嵌合设计的CAR,越来越被验证出其下游激发的信号通路模式正逐渐偏离正常TCR信号通路的轨道。第一代CAR的建立,是基于Arthur Weiss教授发现单一CD3ζ亚基就能激活TCR的信号通路,这个时候还可以说第一代的CAR的下游信号通路可以近等于TCR。但是当加入了诸如CD28和CD137等共刺激区域到CAR结构上串联后,CAR还会保留完好的TCR信号通路激活方式吗?且不论CD28和CD137这两个共刺激区域已经被证明会导向CAR-T细胞分化成不同类型的记忆细胞,物理空间上隔离CD3ζ亚基和细胞膜的事实不由得为这个谜团更增加了一层困惑。

源于TCR的CAR,下游信号到底如何区别于TCR?

关于CAR信号通路的这些研究目前还屈指可数,鲜有成果。但是揭开CAR信号通路如何传递,无疑对进一步改造和控制CAR具有无与伦比的价值。其实退一步说,就连已经发现近30多年历史的TCR的信号通路如何传递都还未完全摸透,几大理论互相掣肘。

比如早在2000年伊始的时候,近似于TCR的第一代CAR就已经被Rosenberg医生等证明在体内连液体瘤都无明显疗效,但是TCR-T却可以惊人的抵抗实体瘤,这就说明TCR及其信号通路远比我们想象的复杂。

LionTCR的首席科学家Anthony Tan博士兴奋的补充了一个他们在临床上看到的一个意料之外却又情理之中的现象:LionTCR不同于现今细胞治疗普遍使用的慢病毒转染,他们采用的是mRNA电转TCR到T细胞中,所以特异的TCR只是瞬时表达的,注射这样的TCR-T细胞到患者体内,可以明显看到肿瘤病灶的缩小,但是过几天等特异TCR消失后,肿瘤病灶又恢复了增长,LionTCR给患者重复、间隔的这样TCR-T注射,肿瘤病灶便是一会儿缩小一会儿增长,但神奇的是在经过几轮之后停止注射,患者的肿瘤病灶开始出现持续性的缩小直至消失,此时并未有新的TCR-T注射入患者的体内。

为何会出现这样持续性的效果?

不过Anthony Tan博士猜测这很可能是诱发了T细胞抵御外侵很重要的一个天然机制,表位扩散(epitope spreading)。表位扩散指的是,TCR所识别的抗原由原来限定的表位扩散至更多的抗原表位。也就是说,当注射的特异TCR-T与肿瘤病灶作用,清除癌细胞的同时,它会释放信号召集其他的免疫细胞包括自身的T细胞等来到此地,这些召集来的自身T细胞中就包括之前说的那小部分识别癌细胞的T细胞,引发这些T细胞的激活共同清除癌细胞,而这些新激活的T细胞拥有新的、不同的抗原表位特异性,特异性因此看起来就像扩散一般,固称之为表位扩散。

正所谓一支穿云箭,千军万马来相见!LionTCR所注射的TCR-T细胞就像一个引发剂一般,引起自身体内广泛的癌细胞特异T细胞激活,剩下的就托管给他们了,这才看到了临床上持续性的肿瘤病灶缩小直至消失,而这种现象是与TCR强大的信号通路和特性密切相关。



4、求同存异,共进退才能在实体瘤上再下一城


肿瘤免疫是一个又古老又新鲜的领域。细胞免疫治疗在其中所发挥的作用最近才刚刚发掘。有限的在临床实践上闪烁着的火花,开始让人们模糊的看到该如何发展和利用免疫细胞,使其真正的能够逆转癌症的进程。

从Koji Tamada教授团队开发的同时分泌IL-7和CCL19的CAR-T细胞,到最近Naoto Hirano教授团队新引入IL-2受体下游JAK-STAT信号通路的CAR-T细胞,再到TCR-T和TIL等这些细胞对抗实体瘤的案例中,我们似乎可以隐约抓住对抗实体瘤应该走的方向:实体瘤深藏在组织内部,只有少量的免疫细胞能够到达实体瘤部位,血液和癌抗原数量的丰富程度能够提升这部分数量;当免疫细胞到达以后,完全的免疫反应至关重要,完全的免疫反应包括免疫细胞能否充分的发挥本身的免疫功能,是否释放足够的信号去召集其他免疫细胞一同来到肿瘤病灶,逆转促肿瘤生长变为抑肿瘤生长,形成表位扩散识别多靶点来防止癌细胞的逃逸。

所以对抗实体瘤这场战役实则是看能否调动全身的免疫抗癌机制逆转肿瘤形成,恢复免疫监控和癌变之间的平衡。要达到这个效果,触发免疫抗癌机制的T细胞是否可以达到最好的状态显然十分关键。

“我并不关心是否是CAR还是TCR,他们都有自己的优势。在实体瘤这上面,核心是要反转整个机体的免疫响应来对抗实体瘤”,Tessa Therapeutics的首席科学家John Connolly教授回答道。

他认为T细胞首先需要被激活到一定的状态,这个过程需要TCR的参与,接下来只要由CAR将激活好的T细胞带到肿瘤部位,让T细胞去执行他被预设的作用就好。Tessa Therapeutics所认为的T细胞需要被激活的状态,是像人体被病毒入侵时T细胞受病毒激活的那种状态。这种被病毒激活的T细胞可以发挥超强的免疫响应,但是又没有过度的副反应。就比如我们感冒发烧的时候,体内正发生剧烈的病毒清除响应,虽然我们会很难受,但并不会像现在CAR-T那样致命,经过一小段时间,病毒就可以很快的被清除干净,整个过程快速,干净利落。

因此Tessa Therapeutics激活T细胞的方式并不是用抗CD3/CD28磁珠的方式,而是用人工制造的病毒感染细胞来激活T细胞,使之成为病毒特异性T细胞(Virus specific T cell, VST),来达到他们所描述的那种最佳状态。Tessa Therapeutics根据这套理论制造的CAR-VST细胞治疗鼻咽癌,将鼻咽癌的总体响应率(Overall Response)提高到了71.4%的历史新高,他的拳头产品TT10在二期临床刚过后便被立刻批准进入三期临床的评价。

来自澳大利亚Peter Maccallum Cancer Centre的Clare Stanley博士也分享了相似的细胞免疫疗法理念,他们认为树突细胞(Dendritic Cell, DC)是天然来激活未成熟T细胞(Naïve T cell)变为成熟杀伤性T细胞的大师,饱含各式各样的共刺激分子的DC能够由TCR介导将T细胞激活成完全激活状态,再由CAR引导T细胞入肿瘤病灶。这样利用TCR和CAR相互配合的CAR-T细胞,惊人的可以将小鼠身上长了超过16.3mm的超大肿瘤清除消失。

而TCR2 Therapeutics和Triumvira Immunologics更是实现了CAR和TCR的无缝结合,他们将CAR绑定到TCR上,用CAR来识别癌细胞,而利用TCR去传递信号通路,这样的CAR-T细胞即摆脱MHC对TCR的限制,又能完全引用TCR复杂的信号通路来最大的发挥T细胞的功能。他们在临床前的动物模型评价均显著的提高了CAR-T抗实体瘤的效果,即将走入临床评价阶段。

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5、结言


在癌症研究走过的两三百年历史中,癌症的治疗有着三次的飞跃。第一次是人们发现癌细胞是一个在快速分裂的细胞,开发抑制癌细胞的分裂的化疗药给癌症的治疗带来了飞跃。第二次是发现癌细胞表面过量表达的癌抗原,和特异突变的内部蛋白而开发的靶向治疗。到现在第三次的肿瘤免疫。

然而分别参加肿瘤和免疫的会议,会发现焦点的迥然不同。在肿瘤相关会议上关于肿瘤免疫的讲演还是极小的一部分,大部分关注点落在第一和第二次飞跃中所研究的肿瘤细胞病变的信号通路,以及是否可以针对其中的蛋白来设计新分子药物。而在免疫的会议上,似乎肿瘤免疫是一个人人都在讨论的话题,如何开发新的方式,是用肿瘤疫苗,还是用溶瘤病毒,还是继续开发新的免疫检查点阻断抗体等等。

冰火两重天的不同,背后其实是肿瘤免疫还尚未在癌症领域完全接受,2018年诺贝尔医学奖因肿瘤免疫而奖励给的James Allison和Tasuku Honjo教授皆是免疫学教授。而且,每年数以百万计的癌症患者还在没有治愈疗法下痛苦的结束自己的生命,众病之王的癌症像螃蟹一般肆意横行在人体内,人类仍然生活在癌症的恐惧阴霾之中。

在这样的背景下,与其在CAR-T与TCR-T之间说要争个高下毫无意义,还不如说应该是CAR-T和TCR-T发挥各自的比较优势,互补贯通,在实体瘤之役再下一城。总之,在不断的病床前的临床观测与实验台上的科学研究相互交错中,人们已经开始渐渐的能够抓住细胞免疫治疗对实体瘤的要诀。

希望在不懈的探究与摸索中,未来真能如克林顿总统所演讲的那样,癌症(Cancer)在我们下一代的认知中,只是一颗星星的名字。


参考资料:

LionTCR参访记录

全球TCR-T产业图谱


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