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2018-11-16

癌症免疫治疗生物标志物的现在与未来

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过去几年,生物标志物(Biomarkers)一直被用于基础研究和临床研究,业界广泛认可将它们作为临床研究的主要终点(Primary Endpoints)。很多生物标志物的特征明确、且在无数治疗方法和人群的应用中都已反复证明,能够正确地预测相关临床结果。但很多时候,生物标志物的有效度仍然需要评估。

本文的目的是讨论生物标志物在药物开发等过程中的使用。

生物标志物是一种可以客观衡量和评估的生物学特征,可以作为正常生物或病理过程的指标,或者反映治疗手段的结果。例如基因表达模式、体液中特定蛋白质的水平、或大脑中电活动的变化。

2015年春季,美国FDA-NIH联合领导委员会在制定转化科学和医疗产品开发中使用的术语时,重点关注了与研究终点和生物标志物相关的术语,目的是改善相互沟通、协调期望并提高科学上的理解。这两家权威机构开发了BEST(Biomarkers、EndpointS和其他工具)资源。

生物标志物可分为七类:

○ 易感性/风险生物标志物

○ 诊断生物标志物

○ 监测生物标志物

○ 预后生物标志物

○ 预测生物标志物

○ 药效学/反应生物标志物

○ 安全生物标志物



1、临床终点还是替代终点?

正如NIH过敏与传染病研究所Jorge A. Tavel博士和Timbu博士所说:“生物标志物在改善药物开发过程,以及在更大的生物医学研究项目中,都发挥着关键作用。了解可测量的生物过程与临床结果之间的关系,对于丰富我们对疾病的治疗方法,以及加深我们对健康生理学的理解至关重要。”

40年来,临床医生和研究人员一直在讨论癌症等重大疾病大型试验中使用生物标志物作为替代结果的重要性。

为了评估生物标志物,研究人员和临床医生必须完全理解相关生物过程的正常生理学状态、疾病状态中该过程的病理生理学、以及药理学干预对该过程的影响。

不幸的是,这些过程很难完全弄清楚,以至于作为替代终点的生物标记物始终需要重新评估。此外,使用生物标志物的研究,应该始终进行临床结果相关成功性的最终测量,至少进行生物标志物的回顾性分析。必须定期重新评估替代终点与真实临床终点之间的关系,否则药物可能会伤害患者或降低疗效。

2012年,在英国曼彻斯特举行的第7届牛津全球生物标志物年会上,研究人员和临床医生一同关注了各种类型的生物标志物及其应用(例如,预后和诊断标志物、预测标志物、药物开发中的患者选择策略、床旁护理解决方案、靶向生物标记物和安全相关方法)。

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其中,肿瘤学和炎症性疾病这两个特定领域尤其重要,因为它们为生物标志物的发现和临床实用性提供了最佳研究案例。

那次会后,这些治疗领域的新兴生物标志物数量都有所增加。



2、生物标志物是如何出现的?


本文仅讨论生物标志物在个体化癌症免疫治疗的诊断、治疗以及预后中使用的几个例子:


个体化癌症免疫疗法中的生物标志物

肿瘤免疫生物学是多种免疫抑制和免疫刺激成分相互作用的复杂过程,包括肿瘤微环境(TME)炎症状态的相关通路。

诱导治疗之前,必须先对所有关键组分进行分子水平和细胞水平的检查。基于癌症治疗结果评估这些复杂相互作用,研究人员可以识别驱动疗效或者耐药的新型细胞类型,发现那些能够预测临床结果或参与耐药机制的生物标志物。

因此,潜在生物标志物在临床环境中的应用仍需要经历多步验证,如计算技术和生物信息学、高通量生物技术、基因表达阵列、质谱和荧光显微镜、以及大型且组织良好的联盟和网络)。


诊断中的生物标志物

在临床医学中使用细胞遗传标志物和分子遗传生物标志物有助于早期检测和诊断染色体及单基因疾病。

自1956年,科学家发现了可用于染色体分析的生物标志物,并因此发现许多疾病是由于染色体数目异常导致(例如特纳综合征、唐氏综合症和帕托综合征)。此外,有一组染色体病症可通过生物标志物拷贝数变异(CNV)检测。

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生物标志物研究已经帮助人们实现了疾病早期干预,婚姻和怀孕决策,以及早期疾病管理和治疗。

不幸的是,这并不容易,因为用于早期疾病检测的遗传分析可能更复杂,不是所有的遗传疾病都是单个基因或染色体疾病。


治疗和预后用的生物标志物

正如之前所说,许多遗传性疾病并不像它们最初出现时那样易于解决。人类遗传学家在面对人类疾病时遇到了巨大的遗传异质性,以及随之而来的表型多样性。相同的疾病可能表现出不同的临床表现,由不同的遗传机制引起,对同一治疗有不同的反应。

例如,95%的慢性粒细胞白血病(CML)病例中都发现有生物标志物费城染色体t(9; 22)易位。CML由某种染色体重排引起,这一重排使两种正常蛋白质融合产生一种异常蛋白质 ——BCR-ABL,它会促进白细胞数量的快速增加,并在某些情况下导致急性淋巴细胞白血病。

基于这种生物标志物开发出了伊马替尼(imatinib),用于特异性结合BCR-ABL并抑制其作用。许多研究表明,与接受标准化疗的患者(Druker BJ,PMID:12563611)相比,接受伊马替尼治疗的CML患者的应答率显著提升、毒性显著降低。接受伊马替尼治疗的患者超过90%对初始治疗反应积极,许多患者获得了完全治愈。



3、现在和未来


总之,生物标志物验证和批准仍然是一个具有挑战性的领域。由于道德和经济原因,很难进行重复研究。

如今,生物标志物已用于疾病预防、诊断、治疗、预后和药物开发。

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近年,生物标志物领域的新发现迅速增加,这要归功于转基因研究和临床医学中的生物组学技术,如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和其他高通量技术(靶向基因测序组、全外显子组测序和全基因组测序等)。它们提高了诊断/治疗的准确性,促进了个性化医疗。


在临床医学中,分子生物标志物如癌症生物标志物的发现非常具有挑战性,因为要找出特定肿瘤的靶标——肿瘤生成的关键启动子——非常费力。而发现这些潜在靶标并不是最困难的部分。之后,还需要找到能够与靶标相互作用,改善细胞功能的新药物。到此故事也并没有结束,因为肿瘤细胞可能产生耐药性。

在未来的发展中,相同来源或不同来源的多种生物标志物,例如DNA、mRNA、微小RNA或蛋白质和基因表达,将更常用于临床试验、更具体地应用于常见疾病。因此,即使仍有许多挑战需要克服,生物标志物依然是个体化医疗时代药物开发的关键。

文章来源:https://www.pharma-iq.com/pre-clinical-discovery-and-development/articles/biomarkers-whats-new

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