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2018-11-07

斯坦福医学院仅用2年,就开始首次临床试验,是如何做到的?| 医健最前沿


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“大数据”分析模式

正在取代“一种药物,一个靶点”


多年来,药物研发人员一直遵循“一种药物,一个靶点”的范例:确定并合成一种分子化合物,用该分子化合物作用于单一蛋白质或其他生物靶标,以治疗特定疾病。这种方法成本很高。

美国药品研究与制造商协会(PhRMA)的一项报告指出,新药从实验室研发到药房出售,平均需要至少26亿美元的经费和十年的时间。所有进入临床试验阶段的药物,仅有不到12%获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准。

然而,疾病的生物学并不是那么简单,并且通常涉及的不仅仅是单一有缺陷的蛋白质。随着研究人员逐渐接受这一概念,他们开始改变药物研发策略:有些研发人员通过测量基因表达模式 (在细胞和组织中如何以及何时解码遗传指令),并检测这些模式在病变细胞和组织中的变化,以更广泛地描述疾病。他们希望通过筛选大量的化合物数据库,以发现那些与健康组织中表达模式相近,具有相反基因表达模式基因谱的药物,来提高药物研发成功率。

因为在公用数据库中可以获取这些基因表达数据,越来越多计算药物发现的初创公司和学术研究实验室已经开始筛查这些数据库,以发现那些可能有效对抗疾病的药物,而这些药物针对的靶标可能远不同于其原始靶标。这种方式无需从头开始重建药物。即使大型医药公司也开始采用这种“大数据”分析模式,希望通过这种方法可以发现旧药物的新用途,同时通过使用计算方法挖掘表面数据下隐藏的信息,从而削减药物研发的成本。



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不到2年

就开始了首次临床试验


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在过去十年里,“人们开始意识到所有这些数据都是可用的,计算机也变得足够强大,可以进行这种分析工作,”加州大学旧金山分校贝克计算健康科学研究所所长Atul Butte说。

2013年,当Butte还在斯坦福大学医学院时,他和他的同事进行了一次演示。他们使用自己开发的数据挖掘技术,在包括美国国家生物技术信息中心的高通量基因表达数据库等公用数据库中,搜索成千上万的基因表达图谱。这些资料涵盖广泛的健康和病变的细胞和组织情况,以及是否使用药物治疗。

研究人员使用自己的方法筛查已经用各种药物治疗过的小细胞肺癌(SCLC)患者的细胞和组织模式数据,并寻找与病变细胞基因表达模式相反,但与健康肺细胞基因表达模式匹配更接近的样本。

然后,他们编制了靶向这些相反表达基因的药物清单。例如,如果某些基因在SCLC细胞中持续显示高表达,则能够降低其表达的药物可能治疗该疾病,尽管该药物被批准用于另一种疾病。在所有的药物列表中,最有希望的是三环类抗抑郁药(Cancer Discovery 2013,DOI:10.1158/2159-8290.cd-13-0183)。

研究人员将注意力集中在一种名为丙咪嗪的三环类抗抑郁药上。Butte和他的团队发现,丙咪嗪刺激人类SCLC细胞在实验室培养皿和小鼠中生长,使其经历程序性细胞死亡或细胞凋亡。该药物还能减缓或预防小鼠中携带SCLC肿瘤的癌症转移。它还阻止了其他神经内分泌肿瘤的生长,包括一种名为神经母细胞瘤的儿科肿瘤。

在团队研究成果的鼓舞下,Butte的斯坦福大学同事Joel Neal带领研究人员开始对患有SCLC和其他高度侵袭性神经内分泌肿瘤的患者使用去甲丙咪嗪(一种类似于丙咪嗪的分子)进行临床试验。但这种药物在II期试验中出现了难以接受的副作用,包括头晕、嗜睡和疲劳,之后该团队不得不停止研发这种药物。

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▲候选药物化合物(A、B、C、D)在癌细胞中的基因表达模式

候选药物化合物(A、B、C、D)改变了癌细胞中的基因表达模式。 相对于未治疗的癌变细胞(第一列),大致逆转表达模式(因此改变颜色模式)的化合物是候选药物。例如,化合物A和B在某种程度上逆转了基因表达模式。


NuMedii的创始人兼首席执行官Gini Deshpande表示,尽管如此,这种方法可以为研究人员节省了从零开始研发药物的时间和精力。该公司授权了Butte团队的数据挖掘技术,许可进一步研发,并将其重新命名为药物发现人工智能(AIDD)。“AIDD使我们能够找到新的关联,识别新型生物学,并找出可以形成药物发现的基础”,Gini Deshpande评价道。该公司正在继续寻找新的药物进行测试。

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▲NuMedii的创始人兼首席执行官Gini Deshpande


她补充道,去甲丙咪嗪试验不一定是死路一条,“你可以想象,我们可以通过修改丙咪嗪以减少副作用。”因为FDA已经批准了公用数据库中的许多候选药物,研究人员可以将它们投入临床试验,这比使用新型药物要快得多。Deshpande说,确定治疗靶标和候选药物、确保相关临床前模型中有效性、以及人体中安全性的相关临床前研究,这整个过程平均需要花费6年左右的时间。斯坦福大学的研究人员在数据挖掘技术发现先导药物后不到2年,就开始了首次临床试验。

NuMedii也在关注SCLC之外的事情。它们与一家名为Aptalis的制药公司合作,于2014年申请了一项专利,将β受体阻滞剂这种用于治疗高血压的药物,用于治疗包括炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病在内的胃肠道疾病。



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发达国家均在积极

将数据挖掘应用于药物研发


在使用数据挖掘实现旧药新用方面,NuMedii远非孤军奋战。与Butte一起开发了算法的贝克研究所研究员Marina Sirota,继续使用该算法,现在正在寻找治疗肝癌、基底细胞癌和其他疾病的药物线索。她的团队在一项纳入了少数患者的试验中应用了这种方法,正确预测了一种能使血管收缩的药物可能用于治疗一种称为皮肌炎的自身免疫性疾病(J. Invest.Dermatol.2016,DOI:10.1016/j.jid.2016.03.001)。

 在美国的另一个地方,总部位于康涅狄格州的BioXcel Therapeutics正在使用类似的数据挖掘方法对现有药物进行重定位,其中少数目前正处于I期和II期试验阶段。这些包括可能治疗血癌、痴呆和双相情感障碍的药物。


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▲BioXcel Therapeutics在研产品


在英国,Healx正在挖掘罕见病的大数据。该公司最近发现名为噻奈普汀的抗抑郁药,可能用于细胞周期依赖性激酶样5蛋白基因(CDKL5)综合征的治疗。CDKL5综合征是遗传性疾病,可导致神经发育受损和不控制的癫痫发作(Hum.Mol.Genet.2018,DOI:10.1093/hmg/ddy108)。

法国的Pharnext公司使用大数据分析,生成可以治疗疾病的现有药物组合,候选组合之一目前正在进行III期临床试验,用于治疗Charcot-Marie-Tooth病,另一种罕见的神经系统疾病,该项研究结果预计将在今年年底完成。


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▲Pharnext公司在研产品



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面临的挑战



商业障碍


Gini Deshpande认为,将数据挖掘视为传统“一种药物,一个靶点”方法的替代方案,是面对制药业惨淡的成功率的唯一选择。“花费10亿到40亿美元,就可以成功实现一种药物发现,即便考虑疾病的数量,消费成本也并没有累计”。她评价道,“大数据方法可以让药物研发者在早期淘汰不那么优秀的候选药物。即使我们最终遇到一些失败,快速陷入失败对于一个行业来说也是必不可少的。如果你最终会失败,那么早点失败反而可以降低成本。”

可以肯定的是,大数据方法仍然面临商业障碍,特别是在药物重定位方面。为了在临床试验方面取得进展,密歇根州立大学的Bin Chen和他的同事在过去一年中尝试获得一项专利保护药物的许可,他们的数据挖掘系统预测这种药物可以治疗除最初预期疾病之外的其他疾病(Chen不愿透露关于该药物的信息)。“说服大公司将药物许可授权给学术实验室或初创公司并不容易,”Chen评价道。目前,Chen的团队正在尝试通过人工智能的方法重新设计药物,使其与原始药物不同,从而避免专利侵权的问题。


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▲密歇根州立大学Bin Chen教授简介


一家位于维也纳的生命科学咨询公司,HM制药咨询公司的创始人和所有者Hermann Mucke认为,这些大型制药公司在面对Chen和他的很多客户时所产生的犹豫,部分是由于“公司的自尊心”,特别是当出现重定位的药物临床试验失败后搁置的药物时。“没有人想要被提醒失败的经历,”他说。那些留心药物重定位的大型制药公司可能会从规模较小的初创公司那里获取更多的重定位药物专利,这些初创公司需要收入且有更多的能力来承担另一个项目。

Mucke还指出,重要的是不要夸大药物重定位节约了多少直接成本。对于一个单独的项目来说,药物重定位能够降低早期研发成本,“但这与II期和III期的研究关系不大。”


科学挑战


为候选药物挖掘大数据,研究人员不仅面临商业阻碍,也面临着科学挑战。尽管有关于药物如何影响细胞和动物模型中基因表达的所有数据,但他们缺乏患者临床试验的数据。

麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的Aravind Subramanian评价道,“在理想状态下,我们会让患者接受药物治疗,并获取他们治疗前后的基因表达谱。”他和他的同事共同开发了连接图谱(CMap),他将其比作生物活性药物的谷歌搜索。例如,用户可以输入一种疾病的基因表达模式,CMap将生成一组与该疾病基因表达模式相反的药物排序列表。到目前为止,该工具已用于大约30项研究,以确定候选药物,但这些数据主要是基于癌细胞而非患者。

此外,虽然研究人员能够识别出那些与疾病中基因表达模式相反的药物,但要明确这些机制更具挑战性。“我们看到它们有效果,但我们并不总是知道为什么有效,”加州大学旧金山分校的Sirota评价道。


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目前还未有一种从大数据中挖掘的候选药物获得了FDA的批准,这种方法最终是否会优于传统方法仍有待观察。

尽管如此,Gini Deshpande仍然“非常乐观”。自2010年NuMedii成立以来,她已经注意到其他初创公司也在应用大数据方法进行药物发现。就连像诺华(Novartis)和葛兰素史克(GSK)这样的大型制药公司也纷纷效仿。她表示,一旦通过大数据方法真的成功实现几种药物发现,制药行业将可以更广泛地采用这种数据挖掘方法。“现在还为时尚早,但我们很有希望会成功。”



关于「数据挖掘细胞系」

一旦研究人员确定了他们的候选药物,大数据方法可以通过确保研究人员在临床前研究中,在正确的细胞系上测试候选药物,从而进一步简化药物研发过程。Bin Chen说,药物发现失败的主要原因之一是,研究小组选择了细胞系、组织模型和动物模型进行早期检测,而这些系和模型并不能准确反映疾病在人体中的状况。例如,尽管研究人员使用小鼠研究炎症性疾病,但最近的一项研究发现,这些小鼠对炎症的基因组反应与人类炎症的基因组反应相关性较差(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2013,DOI:10.1073 / pnas.1222878110)。

Chen领导的研究小组针对的是转移性癌症,这种癌症在体内扩散到原发肿瘤之外。虽然一些研究已经评估了细胞系对原发肿瘤的反应有多密切,但没有一项研究关注过细胞系对转移性癌症模式有多密切。到目前为止,有关转移性疾病的数据还很缺乏,这使得此类研究变得十分困难。

利用人工智能分析公用数据,Chen的团队开发了一项统计指标,用来衡量人乳腺癌细胞系基因表达谱与转移性乳腺癌患者肿瘤样本的相关性。在一项初步研究中,他们将57种乳腺癌细胞系的特征与患者的肿瘤样本进行了比较,发现存在显著性差异。换句话说,研发转移性乳腺癌药物的研究人员需要认识到细胞系的局限性,并且可能需要使用或研发其他临床前模型。

医药公司NuMedii希望通过使用人工智能数据挖掘技术,来识别一种疾病的不同亚型,从而简化药物研发的早期阶段,以便公司可以从一开始就为这些亚型定制治疗方案。通常情况下,研究人员会在临床试验后确定亚型,将药物有效患者的生物标志物与未服用该药物的患者的生物标志物进行比较,并将这些标志物用于定义亚型。

“我们尝试把这个过程倒过来,” Gini Deshpande表示,“在不同的患者亚群中,有哪些分子机制正在改变,所以你从一开始就知道你正在研发这种药物针对的是什么疾病。”NuMedii已经开始使用基因表达数据来梳理特发性肺纤维化的亚型, 这种慢性疾病可以导致肺部瘢痕的形成。

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